摘要：目的探讨伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓的安全性及有效性｡方法回顾性连续纳入比较重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶有效性的中国急性缺血性卒中静脉溶栓登记研究(INTRECIS)数据库2017年4月1日至2019年7月1日发病4.5h内接受rt-PA或尿激酶静脉溶栓的急性轻型[入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5分]缺血性卒中患者,按照是否伴有肿瘤分为肿瘤组和无肿瘤组｡收集所有患者的基线及临床资料,包括性别､年龄､脑血管病相关危险因素(高血压病､糖尿病､冠心病､心房颤动､卒中史､吸烟史､体质量指数)､基线NIHSS评分､基线改良Rankin量表(mRS)评分､基线收缩压､基线舒张压､溶栓前用药(抗血小板聚集药物､抗凝药物､调脂药物)情况､急性卒中Org10172治疗试验(TOAST)分型､入院至溶栓治疗开始时间､静脉溶栓药物(rt-PA和尿激酶)使用情况以及肿瘤患者的肿瘤类型;有肿瘤病史定义为应用静脉溶栓药物前由具有专业认证资质的肿瘤专科医师对患者进行评估,已确诊患有肿瘤,且溶栓时未接受肿瘤相关治疗｡静脉溶栓后90d通过门诊或电话随访,采用mRS评估患者神经功能情况,mRS评分≤1分为预后良好,mRS评分≥2分为预后不良,其中6分为死亡｡对比有无肿瘤两组患者1∶1倾向性评分匹配前后的基线资料及主要安全性终点､次要安全性终点､主要有效性终点､次要有效性终点发生情况｡主要安全性终点为溶栓后36h内症状性颅内出血[溶栓后36h内复查头部CT见颅内出血转化(包括脑实质出血1型､脑实质出血2型､出血性脑梗死1型､出血性脑梗死2型)､症状较溶栓时加重且NIHSS评分较溶栓前增加≥4分以上];次要安全终点为溶栓后36h内各种出血的发生率,包括非症状性颅内出血(有颅内出血但不伴有神经功能缺损加重)､系统性出血(除颅内出血外的其他出血事件)以及溶栓后90d病死率｡主要有效性终点为溶栓后90d预后良好患者比例,次要有效性终点为溶栓后1d NIHSS评分≤1分患者比例｡1∶1倾向性评分匹配前,将两组比较P<0.1的基线及临床资料纳入多因素二元Logistic回归分析进行校正,比较校正前后两组患者静脉溶栓后安全性及有效性终点的差异;1∶1倾向性评分匹配后采用单因素二元Logistic回归分析两组患者静脉溶栓后安全性及有效性终点的差异｡结果本研究共纳入了1680例急性轻型缺血性卒中患者,年龄26~93岁,中位年龄63(54,70)岁,其中肿瘤组32例(鼻咽癌3例,直肠癌3例,生殖系统肿瘤3例,乳腺癌4例,肺癌5例,肝癌1例,胃癌2例,其他肿瘤11例),无肿瘤组1648例,1∶1倾向性评分匹配后两组均为32例｡(1)1∶1倾向性评分匹配前,肿瘤组患者年龄高于无肿瘤组[67(61,74)岁比62(54,70)岁,P=0.01],匹配后两组患者基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(2)安全性终点:1∶1倾向性评分匹配前,肿瘤组静脉溶栓后36h无症状性颅内出血､非症状性颅内出血及系统出血发生,无肿瘤组患者症状性颅内出血､系统性出血及非症状性颅内出血发生比例分别为0.4%(6/1648)､1.0%(17/1648)､0.2%(3/1648);肿瘤组患者溶栓后90d内无死亡事件,无肿瘤组溶栓后90d死亡患者比例为1.5%(25/1648)｡两组主要及次要安全性终点事件差异均无统计学意义(均P=0.99)｡1∶1倾向性匹配评分后,有无肿瘤两组静脉溶栓后36h内均未发生症状性颅内出血､非症状性颅内出血及系统性出血,静脉溶栓后90d肿瘤组无死亡事件发生,无肿瘤组患者死亡1例｡(3)主要有效性终点:1∶1倾向性评分匹配前,两组静脉溶栓后90d预后良好患者比例差异无统计学意义[90.6%(29/32)比86.9%(1432/1648), P=0.54];采用多因素Logistic回归分析校正了年龄､冠心病的混杂因素后,两组静脉溶栓后90d预后良好患者比例差异无统计学意义(OR=1.58,95%CI:0.48~5.26,P= 0.45)｡1∶1倾向性评分匹配后,肿瘤组静脉溶栓后90d预后良好患者比例为90.6%(29/32),无肿瘤组为84.4%(27/32),组间比较差异无统计学意义(OR= 0.56,95%CI:0.12~2.57,P=0.71)｡次要有效性终点:1∶1倾向性评分匹配前,两组静脉溶栓后1d NIHSS评分≤1分患者比例组间比较差异无统计学意义[37.5%(12/32)比48.2%(795/1648),P=0.23]｡采用多因素Logistic回归分析校正年龄､冠心病的混杂因素后,两组静脉溶栓后1d NIHSS评分≤1分的患者比例差异无统计学意义(OR=0.65,95%CI:0.32~1.34,P=0.24)｡1∶1倾向性评分匹配后,两组患者静脉溶栓后1d NIHSS评分≤1分患者比例均为37.5%(12/32),组间比较差异无统计学意义(OR=1.00,95% CI:0.36~2.75,P= 0.99)｡结论伴有肿瘤的中国急性轻型缺血性卒中患者接受rt-PA或尿激酶静脉溶栓的安全性及有效性与无肿瘤患者相似｡本研究结果有待进一步随机对照试验验证｡

静脉溶栓治疗为急性缺血性卒中的有效治疗方法之一｡多项研究指出,卒中与肿瘤具有相关性,缺血性卒中可作为肿瘤的首发症状,约20%(71/348)的隐源性卒中患者在诊断卒中时发现恶性肿瘤,高达15%(500/3426)的肿瘤患者在确诊肿瘤后发生缺血性卒中事件｡研究显示,伴有活动性肿瘤的急性缺血性卒中患者静脉溶栓率较低,仅为1.6%(807/50437)｡由于部分肿瘤患者伴有血小板减少症(静脉溶栓的相对禁忌证)､凝血功能障碍或与出血相关的非细菌性心内膜炎等疾病,因此,该类患者发生急性轻型缺血性卒中后的静脉溶栓率可能更低｡目前尚缺乏针对伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中静脉溶栓安全性及有效性的研究,且此类患者在卒中病因､机制以及预期生存期等多方面均存在不确定性,从而导致临床医师对于伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者在静脉溶栓决策上意见不一致｡

急性轻型缺血性卒中在所有急性缺血性卒中中占比较大,但针对急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓的安全性及有效性尚存争议｡目前国内外尚未见对于伴有系统性肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓安全性的大规模研究｡比较重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶有效性的中国急性缺血性卒中静脉溶栓登记研究(effectiveness of  intravenous rt-PA versus urokinase  for acute ischaemic  stroke:  a nationwide prospective Chinese  registry study, INTRECIS)是中国进行的一项真实世界的多中心登记研究,探讨了发病4.5h内接受rt-PA或尿激酶静脉溶栓对急性缺血性卒中患者的有效性和安全性｡本研究拟基于INTRECIS数据库探讨伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓的安全性及有效性｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续收集了INTRECIS数据库2017年4月1日至2019年7月1日的急性轻型缺血性卒中患者的临床资料｡本研究方案经北部战区总医院(原解放军沈阳军区总医院)伦理委员会审核批准[伦理审批号:k(2016)36-1号]｡

纳入标准:(1)发病4.5h内的急性轻型缺血性卒中:即符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准的急性缺血性卒中患者,且入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5分;(2)年龄≥18岁;(3)发病前改良Rankin量表(mRS)评分<2分;(4)症状发作后4.5h内接受了rt-PA或尿激酶静脉溶栓;(5)患者或家属签署了静脉溶栓知情同意书｡

排除标准:(1)静脉溶栓时即刻血糖低(<2.7mmol/L);(2)预期寿命较短(<3个月)的严重全身系统性疾病;(3)3个月内参与其他临床试验;(4)基线资料和(或)随访资料不完整;(5)肿瘤病史(有肿瘤病史当前无治疗)不详的患者｡

1.2 资料收集

收集所有患者的基线及临床资料包括性别､年龄､脑血管病相关危险因素(高血压病､糖尿病､冠心病､心房颤动､卒中史､吸烟史､体质量指数)､基线NIHSS评分､基线mRS评分､基线收缩压､基线舒张压､静脉溶栓前用药(抗血小板聚集药物､抗凝药物､调脂药物)情况､急性卒中Org10172治疗试验(trial of Org  10172 in acute stroke treatment, TOAST)分型､入院至溶栓开始时间(door to needle time,DNT)､静脉溶栓药物(rt-PA和尿激酶)使用情况以及肿瘤患者的肿瘤类型｡有肿瘤病史定义为应用静脉溶栓药物前由具有专业认证资质的肿瘤专科医师对患者进行评估,已确诊患有肿瘤,且静脉溶栓同时未接受肿瘤相关治疗｡

将所有入组患者按照是否伴有肿瘤分为肿瘤组和无肿瘤组｡

1.3 静脉溶栓流程

急诊神经内科医师接诊疑似急性卒中的患者后立即全程陪同并进行必要的辅助检查(血常规､凝血功能和常规血液生化检验､心电图､头部CT),同时电话告知神经内科重症监护病房医师进行静脉溶栓前准备｡接诊医师根据患者神经系统体格检查及辅助检查结果确诊为急性脑梗死,明确存在静脉溶栓适应证,且无绝对禁忌证后,告知患者及家属静脉溶栓相关事项,签署诊疗知情同意书后立即将患者收入神经内科重症监护病房,接受静脉溶栓和溶栓后常规治疗｡溶栓后24h常规复查头部CT评估是否有颅内出血,观察临床症状至溶栓后36h,如溶栓过程中或溶栓后36h内出现意识或神经功能变化,立即复查头部CT,若头部CT不能明确,则进一步完善头部MR检查｡

1.4 治疗方法

对于发病<4.5h的急性缺血性卒中患者,排除相关禁忌证后按照患者和(或)其合法授权的代理人意愿决定使用的血栓溶解剂类型(rt-PA､尿激酶)｡静脉溶栓药物剂量由神经内科专科医师根据患者年龄和神经系统功能障碍严重程度进行选择,给予患者静脉输注不同剂量的rt-PA(0.6~0.9mg/kg)或尿激酶(100万~150万IU)｡rt-PA的给药剂量为0.6~0.9mg/kg,最大剂量90mg,较高剂量rt-PA即为指南推荐的标准剂量0.9mg/kg,较低剂量的rt-PA为0.6mg/kg｡给药方法:按照总剂量的10%在5min内静脉推注,其余剂量在随后60min内使用静脉输液泵泵入;较高剂量的尿激酶为指南中推荐的标准尿激酶剂量(100万~150万IU)的高值,较低剂量的尿激酶为指南中推荐的标准尿激酶剂量(100万~150万IU)的低值,尿激酶的剂量选择由临床医师决定,给药方法:按照给定剂量在60min内静脉输注完毕｡

NIHSS评分的判定均由通过NIHSS评分标准化培训的神经内科医师进行,针对发病时间的判定,对于醒后卒中的患者,在完善头部CT排除出血后,其静脉溶栓时间以最后正常时间作为发病起始时间,静脉溶栓治疗后按照急性缺血性卒中指南进行后续治疗,包括抗血小板聚集药物､他汀类药物､控制血压药物等｡

1.5 随访

所有患者在溶栓后90d通过门诊或电话随访,询问患者生存情况,同时采用mRS评估患者神经功能障碍的恢复情况,mRS评分≤1分为预后良好,mRS评分≥2分为预后不良,其中6分为死亡｡

1.6 结局指标

对有无肿瘤两组患者1∶1倾向性评分匹配前后的基线资料进行对比分析,记录有无肿瘤两组患者静脉溶栓后颅内出血转化类型及数量,颅内出血转化包括脑实质出血1型(定义为血肿面积<梗死面积的30%并有轻微占位效应的出血)､脑实质出血2型(定义为血肿面积>梗死面积的30%并有明显占位效应的出血或远离梗死灶的出血)､出血性脑梗死1型(定义为沿梗死边缘的小点状出血)､出血性脑梗死2型(定义为梗死区域内无占位效应的出血或多个融合的点状出血)｡

主要安全性终点为静脉溶栓后36h内症状性颅内出血(参照急性缺血性卒中静脉注射阿替普酶溶栓治疗的随机双盲安慰剂对照试验Ⅱ标准,定义为静脉溶栓后36h复查头部CT见颅内出血转化､症状较溶栓时加重且NIHSS评分较溶栓前增加≥4分以上);次要安全终点为静脉溶栓后36h内各种出血的发生率,包括非症状性颅内出血(有颅内出血但不伴有神经功能缺损加重)､系统性出血(除颅内出血外的其他出血事件)以及溶栓后90d病死率｡主要有效性终点为溶栓后90d预后良好患者比例,次要有效性终点为溶栓后1d NIHSS评分≤1分患者比例｡

1.7 统计学分析

使用SPSS 25.0软件对所有数据进行统计分析｡采用Kolmogorov-Smirnov方法对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料用x-±s表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数M(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验｡计数资料以例和百分率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡

基于中位年龄､基线NIHSS评分､基线mRS评分､基线收缩压､DNT､溶栓前抗血小板聚集药物应用情况,采取最近匹配原则,设置卡钳值为0.1,对基线资料进行1∶1倾向性评分匹配,获取匹配后有无肿瘤两组患者的基线资料后进行组间比较｡

倾向性评分匹配前,将两组比较P<0.1的基线资料纳入多因素二元Logistic回归分析进行校正,比较校正前后两组患者静脉溶栓后安全性及有效性终点事件的差异,并计算校正前后的OR值､95%CI以及P值,以P<0.05为差异有统计学意义｡1∶1倾向性评分匹配后采用单因素二元Logistic回归分析两组患者静脉溶栓后安全性及有效性终点事件的差异｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

本研究从INTRECIS数据库回顾性连续筛选了急性缺血性卒中患者3810例,根据排除标准共排除2130例,最后纳入符合本研究纳入排除标准的急性轻型缺血性卒中患者1680例,年龄26~93岁,中位年龄63(54,70)岁,其中肿瘤组32例,无肿瘤组1648例｡32例肿瘤患者中,鼻咽癌3例,直肠癌3例,生殖系统肿瘤3例,乳腺癌4例,肺癌5例,肝癌1例,胃癌2例,其他肿瘤11例｡

基于中位年龄､基线NIHSS评分､基线mRS评分､基线收缩压､DNT､溶栓前抗血小板聚集药物应用情况进行1∶1倾向性评分匹配后,肿瘤组32例,无肿瘤组32例｡本研究纳入排除流程图见图1｡

2.1 倾向性评分匹配前两组基线及临床资料比较

研究结果显示,肿瘤组患者年龄高于无肿瘤组(P=0.01)｡余基线资料的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

2.2 倾向性评分匹配前安全性及有效性分析

2.2.1安全性分析:肿瘤组患者静脉溶栓后36h内未发生症状性颅内出血､非症状性颅内出血及系统性出血,溶栓后90d内无死亡事件,未发生任何主要及次要安全性终点事件｡无肿瘤组静脉溶栓后36h内发生症状性颅内出血患者占比0.4%(6/1648),系统性出血占比1.0%(17/1648),非症状性颅内出血患者占比0.2%(3/1648),溶栓后90d死亡患者比例为1.5%(25/1648),两组主要及次要安全性终点差异均无统计学意义(均P=0.99)｡

2.2.2有效性分析:肿瘤组静脉溶栓后90d预后良好患者比例为90.6%(29/32),无肿瘤组为86.9%(1432/1648),组间比较差异无统计学意义(P=0.54),采用多因素Logistic回归分析校正了年龄､冠心病的混杂因素后,两组急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后90d预后良好患者比例差异无统计学意义(OR=1.58,95% CI:0.48 ~ 5.26,P=0.45)｡见表2｡

肿瘤组静脉溶栓后1d NIHSS评分≤1分患者比例为37.5%(12/32),无肿瘤组为48.2%(795/1648),组间比较差异无统计学意义(P=0.23)｡采用多因素Logistic回归分析校正年龄､冠心病的混杂因素后,两组急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后1dNIHSS评分≤1分的患者比例差异无统计学意义(OR=0.65,95% CI:0.32 ~ 1.34,P=0.24)｡见表2｡

1648例无肿瘤组患者在静脉溶栓后36h内9例出现颅内出血转化,包括脑实质出血2型6例､脑实质出血1型1例､出血性脑梗死1型2例,无出血性脑梗死2型患者;其中症状性颅内出血6例,分别为脑实质出血1型1例,脑实质出血2型5例;其中1例虽然为脑实质出血2型出血转化,但未发生症状进行性加重;肿瘤组无症状性颅内出血患者｡

2.3 1∶1倾向性评分匹配后两组患者的基线及临床资料比较

1∶1倾向性评分匹配后两组基线及临床资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表3｡

2.4 1∶1倾向性评分匹配后安全性与有效性分析

2.4.1安全性分析:两组患者静脉溶栓后36h内均未发生症状性颅内出血､非症状性颅内出血及系统性出血,静脉溶栓后90d内肿瘤组无死亡事件发生,无肿瘤组死亡患者1例,占比3.1%(1/32)｡

2.4.2有效性分析:肿瘤组静脉溶栓后90d预后良好患者比例为90.6%(29/32),无肿瘤组为84.4%(27/32),组间差异无统计学意义(OR=0.56,95%CI:0.12 ~ 2.57,P=0.71)｡1∶1倾向性评分匹配后两组患者静脉溶栓后90dmRS评分分布见图2｡两组患者溶栓后1dNIHSS评分≤1分患者比例均为37.5%(12/32),组间比较差异无统计学意义(OR=1.00,95%CI:0.36 ~ 2.75,P=0.99)｡见表4｡

3 讨论

在中国《急性缺血性卒中诊疗指南2018》中除颅内肿瘤外,并未将伴有其他系统性肿瘤列为静脉溶栓的绝对或相对禁忌证｡2019年发布的美国心脏病协会和美国卒中协会(American Heart  Association/American Stroke  Association,AHA/ASA)关于急性缺血性卒中患者早期管理的指南中指出,伴有系统性肿瘤并非静脉溶栓的绝对禁忌证,对于伴有全身肿瘤,但预期寿命大于6个月的恶性肿瘤患者,在无凝血异常､近期手术及系统性出血等禁忌证的情况下,静脉溶栓后可能会获益(Ⅱb级推荐)[18]｡一项前瞻性登记研究纳入了1646例急性缺血性卒中患者,其中1564例患者不伴有肿瘤,82例患者在卒中前后12个月内被诊断为肿瘤,261例不伴有肿瘤患者接受了rt-PA静脉溶栓,其中3.8%(10例)出现了rt-PA相关不良事件(颅内出血及任何其他不良事件),5例伴有肿瘤患者接受了rt-PA静脉溶栓,无不良事件发生[19]｡近期的多项荟萃分析也支持对于在溶栓时间窗内的急性缺血性卒中患者,给予rt-PA静脉溶栓仍为首选治疗方案,伴有系统性肿瘤并非溶栓的绝对禁忌｡但是Chae等[26]的多中心回顾性研究纳入1016例接受rt-PA和(或)血管内治疗的急性缺血性卒中患者,其中伴有活动性肿瘤(卒中发生前6个月内新诊断的肿瘤､复发性肿瘤或原发性肿瘤伴有转移或在卒中事件发生前或后12个月内接受任何肿瘤相关治疗)患者79例,无肿瘤组患者937例,结果显示,应用rt-PA静脉溶栓后两组患者发生卒中相关系统性出血的差异无统计学意义(P=0.637),伴有活动性肿瘤组患者在接受单纯静脉溶栓或静脉溶栓联合血管再通[机械取栓和(或)动脉溶栓]治疗后其症状性颅内出血比例较无肿瘤组略高[5.1%(4/79)比4.3%(40/937); OR=1.67, 95%CI:0.69~4.04],住院病死率更高[31.6%(25/79)比16.3%(153/ 937);OR=2.37,95%CI:1.43~3.93],推测可能是由于与无肿瘤组相比,伴有活动性肿瘤组患者的入院前mRS较高,初始状态更差,也可能与患者出现脑梗死后延误了肿瘤治疗有关[27-29],但是该研究为回顾性研究,未对溶栓后90d的随访进行分析｡Weeda和Bohm回顾性收集了美国国家住院登记数据库中的13993例急性缺血性卒中患者的病历资料,其中伴有肿瘤(肿瘤定义符合第九次修订版的疾病临床修正国际分类)416例,无肿瘤组13577例,结果显示,两组住院期间病死率差异无统计学意义[9.1%(38/416)比6.9%(938/13577);OR=1.24,95% CI: 0.88~1.76, P=0.21],但伴有肿瘤组患者溶栓后出血转化率更高[11.8%(49/416)比7.5%(1012/13577),P=0.003],因此,针对伴有肿瘤的急性缺血性卒中患者是否应进行溶栓目前尚无定论｡

急性轻型缺血性卒中患者占所有急性缺血性卒中患者的50%以上,近年来急性轻型缺血性卒中静脉溶栓率虽呈上升趋势,但目前一系列的系统评价､随机对照研究和回顾性研究仍未对急性轻型缺血性卒中的静脉溶栓与否达成共识｡国内外指南中对急性轻型缺血性卒中静脉溶栓的推荐级别目前仅为ⅡB级推荐,总体对于静脉溶栓时间窗内(发病4.5h内)的急性轻型致残性卒中[定义为患者出现下列任意功能缺损:(1)完全偏盲(NIHSS问题3得分≥2分);(2)严重失语(NIHSS问题9得分≥2分);(3)忽视(NIHSS问题11得分≥1分);(4)任何无法持续性抵抗重力的肢体无力(NIHSS问题6或7的得分≥2分);(5)任何导致NIHSS评分总分>5分的功能缺损;(6)通过临床评估,被医师和患者认为具有潜在致残性的功能缺失]和特殊亚型的轻型卒中,如合并大血管闭塞､卒中预警综合征､穿支动脉疾病､后循环卒中,推荐给予静脉溶栓,对于轻型非致残性卒中,多不推荐静脉溶栓治疗,因此针对急性轻型缺血性卒中患者溶栓的安全性及有效性尚存争议｡当患者为伴有肿瘤且入院时NIHSS评分较低的急性缺血性卒中时,其静脉溶栓的不确定性更加突出,目前关于急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的临床试验中纳入的伴有肿瘤的患者较少,或完全排除了肿瘤患者,对于伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者是否应该进行静脉溶栓目前仍无定论｡

本研究针对是否伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓的安全性和有效性进行回顾性统计分析,结果显示,1648例无肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者在接受静脉溶栓后36h内出现症状性颅内出血的比例为0.4%,与既往研究中指出的急性轻型缺血性卒中静脉溶栓后症状性颅内出血风险较低(0%~4.8%)相符｡本研究肿瘤组患者,在接受rt-PA或尿激酶进行静脉溶栓后36h内未发生症状性颅内出血事件,提示伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓后的症状性颅内出血发生风险较低｡静脉溶栓后36h,本研究无肿瘤组9例患者发生颅内出血转化,仅有6例为症状性出血转化,其中1例虽然为脑实质出血2型出血转化,但未发生进行性症状加重,肿瘤组未见症状性颅内出血转化病例;本研究中,肿瘤组患者年龄高于无肿瘤组[中位年龄:67(61,74)岁比62(54,70)岁,P=0.01],但肿瘤组静脉溶栓后未发生非症状性颅内出血､系统性出血及溶栓后90d内的死亡事件,且1∶1倾向性评分匹配前,各主､次要安全性终点组间比较差异均无统计学意义(均P=0.99)｡这也支持对伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者进行溶栓具有一定的安全性｡本研究中两组患者年龄差异有统计学意义,因此在进行安全性及有效性分析时对年龄进行了混杂因素校正以减少年龄因素对结局的影响,但本研究肿瘤组仅纳入了接受溶栓治疗的肿瘤患者,不能代表所有伴有肿瘤的急性缺血性卒中患者,本研究结论仍需进一步验证｡对于急性轻型非致残性卒中患者的静脉溶栓治疗目前仍缺乏可靠的证据,有研究显示,单纯药物治疗组轻型急性缺血性卒中患者临床结局(发病后90d mRS评分0~1分)并不劣于静脉溶栓者[93.8%(346/369)比91.4%(320/350),P=0.23],当轻型急性缺血性卒中患者伴有肿瘤时,其溶栓的获益与肿瘤患者溶栓后发生不良事件的风险较高难以权衡时,是否该给予静脉溶栓治疗需大量的研究来证实｡本研究未见伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者有更高的不良事件发生率,可能与样本选择和样本量小有关｡

本研究结果显示,进行1∶1倾向性评分匹配前后有无肿瘤两组的主要有效性终点事件差异均无统计学意义(匹配前:P=0.44;匹配后:P=0.71),提示在接受rt-PA或尿激酶静脉溶栓的中国急性轻型缺血性卒中患者中,伴有肿瘤的患者与无肿瘤的患者的有效性相似｡进行1∶1匹配后,本研究中有无肿瘤两组患者溶栓后90d预后良好(mRS评分≤1分)患者比例分别为90.6%､84.4%,有研究显示,轻型卒中(入院时NIHSS评分≤5分,不论是否桥接机械取栓治疗)静脉溶栓的总体有效性(溶栓后90d mRS评分0~2分和溶栓后mRS评分恢复至溶栓前的基线水平)比例为70.0%(154/220),该研究在排除基底动脉闭塞患者后,其主要有效性结局(溶栓后90d mRS评分0~2分患者比例)仍为70.1%(54/77),这与本研究中两组患者的主要有效终点指标相似｡

本研究两组患者次要安全性终点指标(非症状性颅内出血､系统性出血比例以及死亡率)在进行倾向性评分匹配前差异无统计学意义(均P=0.99),匹配后,仅无肿瘤组出现死亡患者1例,肿瘤组无溶栓后90d死亡患者,两组均未发生非症状性颅内出血和系统性出血｡次要有效性终点指标(溶栓后1dNIHSS评分≤1分患者比例)在进行倾向性评分匹配前后组间比较差异均无统计学意义(匹配前P=0.25,匹配后P=0.99)｡然而,本研究肿瘤组患者样本量较小,且为回顾性研究,很难获得一致的统计学分析数据,此外,伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者与无肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者在病因及发病机制方面可能存在本质的不同,但目前尚未见相关研究,因此本研究结果仍需要更大规模的随机对照研究证实｡

目前针对伴有肿瘤的急性缺血性卒中的多数研究为回顾性研究或荟萃分析,且未对卒中的严重程度进行分层,亦未见对静脉溶栓中发病率最高的急性轻型缺血性卒中进行单独分析报道,本研究为基于INTRECIS数据库的大型回顾性研究,首次针对伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓的安全性､有效性进行研究,且进行标准的倾向性评分匹配后再分析,结果均支持不论是否伴有肿瘤,在接受rt-PA或尿激酶静脉溶栓在中国急性轻型缺血性卒中患者中具有相似的安全性及有效性｡

本研究也存在一定局限性,首先,本研究为回顾性分析,研究过程中可能存在选择偏倚｡虽然总体纳入研究患者较多,但是肿瘤组患者数量偏少;本研究纳入的患者仅为中国人,未对其他国家和种族的人群进行统计｡此外,本研究仅对肿瘤病史､肿瘤类型进行统计,且肿瘤类型基于电子登记系统中的既往史描述获得,而未对肿瘤恶性程度及活动性､治疗详情进行描述;且对TOAST病因分型进行统计时结果提示有无肿瘤两组的病因分型仍以大动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型为主,无法明确肿瘤与卒中发生的相关性｡因此对于伴有肿瘤的急性轻型缺血性卒中患者静脉溶栓的有效性及安全性仍需更大规模的前瞻性研究证实｡