SH3GL1

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤的主要亚型，具有侵袭性强、生物学异质性高和预后差的特点。尽管化疗（尤其是利妥昔单抗）提高了生存率，但仍有40%-50%的患者出现疾病进展。因此，探索新的治疗靶点和策略具有重要的临床价值。

江苏省人民医院徐卫/梁金花教授团队DepMap数据库，研究了SH3GL1（编码内吞蛋白A2）在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的作用，揭示了其通过调节铁死亡和多柔比星耐药影响DLBCL细胞生存的机制，并提出SH3GL1作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。研究结果近日发表于《Clinical and Translational Medicine》。

本文要点

1、DLBCL患者 SH3GL1 表达升高与不良预后相关。

2、SH3GL1通过调控 FTH1 介导铁死亡和多柔比星耐药，在促进 DLBCL 细胞存活中起着至关重要的作用。

研究方法

样本收集：研究纳入126例新诊断DLBCL患者的肿瘤样本，分析SH3GL1表达水平与预后的关系。

细胞培养与基因编辑：使用CRISPR/Cas9技术敲除DLBCL细胞系（如FARAGE、SUDHL4等）中的SH3GL1基因，评估其对细胞增殖和存活的影响。

动物实验：通过构建DLBCL异种移植小鼠模型，验证SH3GL1在体内肿瘤形成中的作用。

蛋白质组学和代谢组学分析：利用Deep-DIA和LC-MS技术分析SH3GL1敲除对DLBCL细胞的影响，结合功能验证实验（如RT-qPCR、Western blot等）探讨其分子机制。

铁死亡相关实验：检测SH3GL1敲除对细胞内铁含量、活性氧（ROS）水平和铁死亡的影响。

研究结果

SH3GL1表达与预后的关系：

• 高表达SH3GL1的DLBCL患者预后较差，与低表达组相比，总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）显著降低（OS：61.79% vs. 93.83%，P=0.001；PFS：42.86% vs. 77.68%，P=0.002）。

• 多变量分析显示，高SH3GL1表达是DLBCL患者PFS和OS的独立风险因素。

SH3GL1对DLBCL细胞增殖的影响：

• SH3GL1在DLBCL细胞中的表达水平高于正常B细胞。

• CRISPR/Cas9敲除SH3GL1显著增加DLBCL细胞死亡，并抑制细胞增殖。

• 在体外实验中，SH3GL1敲除的DLBCL细胞系（如FARAGE和SUDHL8）显示出生长抑制。

• 在体内异种移植模型中，SH3GL1敲除显著减少肿瘤体积。

SH3GL1与铁死亡的关系：

• 蛋白质组学分析显示，SH3GL1敲除显著上调或下调多种蛋白质，其中FTH1（铁蛋白重链1）是显著下调的蛋白质之一。

• 基因集富集分析（GSEA）和KEGG通路富集分析表明，SH3GL1敲除激活了铁死亡和自噬通路。

• SH3GL1敲除增加了DLBCL细胞中的ROS和脂质ROS水平，诱导铁死亡。

SH3GL1通过FTH1调节铁死亡：

• SH3GL1敲除降低了FTH1蛋白水平，而FTH1是铁死亡中的关键蛋白。

• TH1敲除增加了DLBCL细胞对铁死亡的敏感性，类似于SH3GL1敲除的效果。

• SH3GL1可能通过调节FTH1介导的铁代谢来抑制铁死亡。

SH3GL1与多柔比星耐药：

• 多柔比星治疗可上调SH3GL1表达

• SH3GL1过表达可抑制多柔比星诱导的铁死亡，降低DLBCL细胞对多柔比星的敏感性。

总结

• SH3GL1在DLBCL中通过调节FTH1介导的铁死亡和多柔比星耐药性促进细胞生存。

• 高表达SH3GL1的DLBCL患者预后较差，SH3GL1可作为潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

• 针对SH3GL1的靶向治疗可能为克服DLBCL的药物耐受性和改善患者预后提供新策略。

该研究揭示了SH3GL1在DLBCL中的重要作用，特别是在调节铁死亡和化疗耐药性方面。通过靶向SH3GL1，有望开发新的治疗策略，并改善DLBCL患者的预后。

参考文献

Duan Z,Wang W,Wang Y ,et al.SH3GL1-activated FTH1 inhibits ferroptosis and confers doxorubicin resistance in diffuse large B cell lymphoma.Clin Transl Med . 2025 Mar;15(3):e70246. doi: 10.1002/ctm2.70246.