本期为大家介绍的是中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队在《Nature Communications》上发表的一项重要研究成果——LEONARDA-1临床研究。

该研究是一项随机、双盲、Ⅲ期试验，旨在比较来罗西利（Lerociclib）联合氟维司群（Fulvestrant）与安慰剂联合氟维司群在既往接受内分泌治疗后进展的HR+/HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

研究结果显示，来罗西利联合氟维司群显著延长了患者的无进展生存期（PFS），且具有良好的安全性和耐受性，为HR+/HER2−内分泌耐药的晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。

图1 文章封面截图

研究背景

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。在中国，2016年约有306,000例新发病例和超过71,700例死亡。其中超过70%的晚期乳腺癌（ABC）患者为激素受体阳性（HR+），适合内分泌治疗（ET）。然而，随着时间推移，ET的疗效会因药物耐药而降低。

细胞周期的调控与ET耐药机制密切相关，CDK4/6在细胞周期从G1期到S期的转换中起关键作用，CDK4/6抑制剂通过阻断其活性，抑制细胞周期进程，从而发挥抗肿瘤作用。既往已有多种CDK4/6抑制剂与氟维司群联合治疗HR+/HER2− ET耐药的ABC的Ⅲ期临床试验开展。来罗西利（GB491）是一种高选择性的口服CDK4/6抑制剂，在之前的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示出抗肿瘤活性及良好的安全性和耐受性。LEONARDA-1是一项Ⅲ期随机试验，旨在评估来罗西利联合氟维司群在HR+/HER2− ET耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

研究设计

LEONARDA-1是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，共筛选357名患者，最终275名患者按1:1随机分配至来罗西利联合氟维司群组（137例）和安慰剂联合氟维司群组（138例）。入选患者为18-75岁、经组织学和/或细胞学确认的HR+/HER2− ABC患者，不限绝经状态（绝经前/围绝经期女性或男性需接受促性腺激素释放激素激动剂治疗），东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1，且疾病进展符合特定条件。

治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、死亡或因其他原因终止。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括由盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性以及药代动力学特征。

图2 试验概况

数据截止日期为2022年12月2日。两组之间的基线特征非常平衡。基线时，174例患者表现出内脏转移病灶，包括104例肝转移病灶，而41例患者表现出仅骨转移病灶。所有患者既往均表现出对ET的耐药性，其中70名患者表现出原发性ET耐药和205名患者表现出继发性耐药性。

表1 患者特征

试验结果

疗效

共观察到125例PFS事件，来罗西利组48例（35.0%），安慰剂组77例（55.8%）。来罗西利组中位PFS为11.07个月，安慰剂组为5.49个月（HR=0.451，95%CI：0.311 - 0.656，P = 0.000016）。盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS结果与之相符（HR=0.353，95%CI：0.228 - 0.547，P = 0.000002）。

图3 意向治疗人群PFS的 Kaplan-Meier 分析

在包括原发性ET耐药、肝转移、≥4个转移灶、复发/转移阶段接受过一线化疗以及绝经前/围绝经期女性或男性等预后较差的患者亚组中，来罗西利联合氟维司群均能改善PFS。

图4 意向治疗人群PFS的亚组分析

来罗西利组ORR为23.4%（95%CI：16.27% - 30.44%），安慰剂组为8.7%（95%CI：3.99% - 13.40%）。在基线有可测量病灶的患者中，来罗西利组ORR为26.9%（95%CI：18.92% - 34.86%），安慰剂组为9.9%（95%CI：4.59% - 15.24%）。

因随访时间较短，DOR数据尚未成熟，两组中位DOR均未达到，且86.4%的应答者仍在接受治疗。来罗西利组DCR为81.8%（95%CI：75.28% - 88.22%），安慰剂组为71.0%（95%CI：63.44% - 78.58%）。来罗西利组CBR为48.2%（95%CI：39.81% - 56.54%），安慰剂组为24.6%（95%CI：17.45% - 31.83%）。

截至数据截止日期，OS数据尚不成熟，来罗西利组死亡9例（6.6%），安慰剂组死亡13例（9.4%）（HR=0.630，95%CI：0.267 - 1.484；两组中位OS均未达到）。2024年3月30日进行的OS事后分析中，中位随访时间为23个月，来罗西利组死亡32例，安慰剂组死亡43例，两组中位OS均未达到，HR为0.649（95%CI：0.410 - 1.028）。

表2 研究者评估的疗效反应

安全性

两组的安全性人群与意向治疗（ITT）人群一致。来罗西利组和安慰剂组分别有57.7%和15.2%的患者报告了3级或以上的治疗相关不良事件（AE）。来罗西利组发生率≥3%的3级或4级AE为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症。

来罗西利组报告了19.7%的患者出现腹泻（均为1 - 2级），而安慰剂组为3.6%。此外，来罗西利组报告了4例（2.9%）QTc延长（均为1级），安慰剂组为2例（1.4%）。未报告与治疗相关的静脉血栓栓塞事件（VTE）。来罗西利组有1例（0.7%）因3级肺炎终止治疗，安慰剂组无因AE终止治疗的患者。

总体而言，来罗西利联合氟维司群的安全性良好，AE可控，未导致严重的治疗中断或死亡事件。

表3 治疗相关不良事件

试验结论

LEONARDA-1研究结果表明，来罗西利联合氟维司群在HR+/HER2− ET耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者中显示出显著的临床疗效，显著延长了无进展生存期（PFS），且安全性良好，AE可控。

这些结果支持来罗西利联合氟维司群作为此类患者的有效治疗选择。未来需要在更多样化的患者群体中进一步验证其疗效和安全性，并长期随访以评估总生存期（OS）的获益。

参考资料：

Xu B, Zhang Q, Luo Y, et al. Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2− locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 716.