淋巴结（LN）转移的存在指导癌症分期并恶化预后。转移性LNs的淋巴结清扫术不完全可能导致疾病复发，而过度切除会导致术后并发症增加，甚至没有生存获益。因此，治疗转移性LN的有效非侵入性方法将是非常必要的。

2025年2月7日，上海交通大学方超及孙鹏共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“A multistage drug delivery approach for colorectal primary tumors and lymph node metastases”的研究论文。研究开发了一种酶响应剂型的载阿霉素的小尺寸介孔二氧化硅纳米颗粒（DMSN，40纳米），包裹在纳米脂质体（DMSN@Pla-Lipo， 160纳米）中。

脂质体膜含有1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸化-rac-（1-甘油）（DPPG）和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DPPC），这两种磷脂在人结直肠肿瘤中对分泌型磷脂酶A2敏感。在原位结直肠小鼠肿瘤模型中，磷脂酶诱导的膜通透性触发DMSN从脂质体中释放，从而增强肿瘤穿透，从而增强对原发肿瘤的抑制作用。此外，通过肿瘤淋巴管转移到转移淋巴结，淋巴结内转移的肿瘤细胞被清除。其他主要器官的转移也受到抑制，这可能归因于转移淋巴结中与结直肠癌转移相关的TGF-β、Wnt和Hippo信号通路受到抑制。在这种侵袭性肿瘤模型中，治疗使90天生存率达到80%。综上所述，本研究通过多阶段给药，为原发性肿瘤和转移性淋巴结的管理提供了一种深思熟虑的治疗方法。

癌症进展通常伴随着淋巴结（LN）转移，这会导致预后不良。手术切除是癌症临床同时切除原发肿瘤和转移性LN的主要方法。然而，由于缺乏可靠的淋巴成像和转移鉴定方法，精确去除转移性LNs仍然是一个很大的挑战。转移性LNs的淋巴结清扫术不完全可能导致疾病复发，过度切除会更大程度地损害肿瘤部位周围的淋巴结构，导致免疫系统功能障碍以及术后并发症的风险增加，在某些临床环境中甚至没有生存益处。迫切需要开发新的方法来处理原发性癌症和转移性LNs。

纳米颗粒药物递送系统（nano-DDS）可以通过增强的渗透和保留（EPR）效应特异性地将治疗药物递送到原发性肿瘤部位。然而，这些nano-DDS在转移淋巴结中的分布通常较差。目前，大多数转移性LN靶向给药的临床前报告是通过在皮内或皮下肿瘤模型中局部注射纳米颗粒实现的，这是一种在大多数情况下缺乏临床相关性的给药途径。一般而言，通过全身注射将药物有效递送至转移淋巴结的研究很少。最近，研究发现，在全身给药后，小于50 nm的纳米颗粒可以通过血管外渗的方式将货物运送到淋巴结转移灶。实验室的一项研究进一步表明，肿瘤细胞靶向的低于50 nm的纳米颗粒比非靶向的纳米颗粒在淋巴结转移灶中聚集更多。

改进药物递送的一种策略是通过设计在肿瘤微环境中变得更小的高级DDSs。刺激敏感的“多级”纳米颗粒已为此设计。最近的一份报告显示，通过肿瘤酸性触发的尺寸从100nm缩小到5nm并增强原发性肿瘤渗透，纳米颗粒可以通过肿瘤淋巴管引流到转移性LN中。虽然使用这种方法获得了转移抑制，但未报道对原发肿瘤的治疗效果。太小的纳米颗粒（<20nm）会很快从原发性肿瘤中清除，总体肿瘤滞留率低且治疗效果有限。在另一份报告中，小胶束（25nm）用于将药物输送到转移性LNs；同时，胶束之间的铜催化叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC）导致颗粒聚集（100nm），从而增加在原发性肿瘤中的积累。然而，催化剂铜（I）的肿瘤内注射是一种侵入性手术，应用有限。

在这里，研究开发了一种酶反应性纳米系统，用于同时治疗原位结直肠肿瘤模型中的原发部位和转移性LNs。制备载有阿霉素（DOX）的小尺寸介孔二氧化硅纳米颗粒（DMSN，~40nm），然后通过薄膜水合法封装在脂质体水腔中，产生DMSN@Pla-Lipo（160nm）。脂质体膜成分包含1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-rac-（1-甘油）（DPPG）和1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DPPC），它们是对分泌型磷脂酶A2（sPLA2）敏感的代表性脂质，sPLA2是在多种癌症中过表达的酶。sPLA2可以水解DPPG和DPPC中甘油磷脂的酯键，这一特性用于触发脂质体的货物释放。DMSN@Pla-Lipo全身注射后有望通过EPR效应在原发肿瘤中蓄积。然后，肿瘤组织中的磷脂酶水解脂质膜，导致包裹的DMSN的释放。DMSN粒径较小，可穿透原发肿瘤部位抑制肿瘤生长。同时，部分颗粒通过肿瘤的淋巴管进一步穿透并流入转移淋巴结，消灭淋巴结转移。本研究展示了一种通过多阶段给药来管理原发癌和转移性淋巴结的模式。

图1 DMSN@Pla-Lipo作为原发性肿瘤和转移性LN多阶段药物递送方法的示意图（摘自Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56768-z