2024年，荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学病理学Jan von der Thusen博士，在病理学知名期刊《Histopathology》上发表题为“Thymic epithelial tumours: histopathological classification and differential diagnosis”的综述性文章，详尽阐述了胸腺上皮源性肿瘤的种类及临床病理特点。

胸腺瘤

①起源于胸腺上皮细胞，是前纵隔最常见的肿瘤（占成人20%的纵隔肿瘤和50%的前纵隔肿瘤），在年轻人及儿童中罕见，没有特别的性别偏好。

②胸腺瘤常与自身免疫性和副肿瘤疾病相关，如神经肌肉疾病（重症肌无力，15%～20%）。胸腺瘤有亚型都是恶性的，但很少转移。

③根据细胞学形态特点，将其分为A型、AB型、B1型、B2型及B3型。

A型胸腺瘤

①也称为“梭形细胞”或“髓质”型胸腺瘤，相对罕见，占所有胸腺瘤的11.5%。患者年龄8~88岁（平均60岁），女性略占优势。

②肿瘤往往边界清楚，包裹肿瘤，具有分叶状结构和厚的纤维间隔。可发生囊性改变。

③组织形态学上，A型胸腺瘤由梭形或椭圆形细胞组织，多边形细胞较少见，梭形或卵形肿瘤上皮样细胞缺乏多形性、异型性，核仁不明显，核分裂少见（<4个/2mm²），细胞质较稀少。通常呈现实性、片状或束状生长。切面有时可见囊腔，伴有炎症、出血区域、含铁血黄素沉积、胆固醇裂隙肉芽肿和局灶性坏死，TDT阳性的胸腺细胞缺失。

④免疫组化染色方面，瘤细胞表达CK5/6、P40、P63、EMA及PAX-8。在绝大多数A型胸腺瘤中（50%～90%），瘤细胞表达CD20。FoxN1和CD205，是诊断A型胸腺瘤的敏感标记物。A型胸腺瘤的淋巴细胞浸润是稀疏的，主要由成熟的CD3-/CD5+的T细胞组成，伴有极少量的TdT+/CD99+/CD1a+的T淋巴细胞。

图1.A型胸腺瘤。A，梭形细胞生长模式；B，微囊型生长模式（囊肿为星号标记）；C，上皮样形态，呈玫瑰花状（箭头）排列；D，微乳头状/肾小球样生长模式；E，肿瘤细胞表达PAX8；F，TdT免疫组化染色，未找到成熟淋巴细胞。

B1型和B2型胸腺瘤

B1型胸腺瘤

①也称“富含淋巴细胞”型胸腺瘤，占所有胸腺瘤的17%，肿瘤界限清楚，可见纤维带分隔。

②组织学上，B1型胸腺瘤胸腺细胞占优势，上皮细胞不明显，瘤细胞呈“器官”样排列，B1型胸腺瘤可见“髓质岛”样结构，该结构类似于正常胸腺的髓质区域。“髓质岛”样结构包含上皮细胞、成熟的B细胞和T细胞，而不是TdT（+）未成熟的淋巴细胞。

B2型胸腺瘤

①也称“皮质”型胸腺瘤占所有胸腺瘤的26%～28%。

②切面可见分叶状外观及纤维间隔，有时可见坏死、出血及囊性变。肿瘤往往可见纤维脂肪包裹，可侵犯纵隔脂肪及邻近的器官。

③可见分离或小聚集的多边形上皮细胞，胞浆呈淡酸性，圆形或椭圆形的泡状核和小的突出核仁，淋巴细胞与上皮细胞的比例通常为1:1。

图2.不同类型的B型胸腺瘤。（A-D）B1型胸腺瘤：A+B，胸腺细胞为主，缺乏形态学上可识别的上皮细胞（星号标注为“髓岛”样结构）；C，CK免疫组化染色显示弥漫性上皮细胞网络；D，TdT显示大量的未成熟淋巴细胞；（E-H）B2型及邻近正常胸腺组织（箭头）：E+F，H&E，显示胸腺细胞和上皮细胞呈片状、条索状排列，具有上皮样形态，但缺乏异型性；G，CK染色显示大量存在上皮细胞，在B2型胸腺瘤中嵌套，在胸腺组织中具有髓质和皮质分化；H，TdT染色在B2型胸腺瘤和已存在的胸腺组织中，均显示大量未成熟的淋巴细胞。（I-L）B3型胸腺瘤：I+J，H&E，显示几乎完全没有淋巴细胞，多边形上皮样肿瘤细胞呈片状结构，形成清晰的血管周围间隙（星号），细胞核具有轻度异型性。

B3型胸腺瘤

①B3型（“上皮型”）胸腺瘤，占所有胸腺瘤的16%～21%。与B1和B2胸腺瘤相比，B3胸腺瘤由薄片状的上皮样细胞组成，只有稀疏或没有淋巴样细胞，导致“鳞状细胞癌”外观。

②瘤细胞核呈圆形或长杆状，偶尔可见核沟，B3型胸腺瘤可以伴发B2型胸腺瘤，很少伴发胸腺癌。B3型肿瘤细胞具有生长模式，比B2型胸腺瘤具有更明显的异型性。

③B3型胸腺瘤上皮细胞CK5/6、CK7、CK8、CK10、CK19阳性，CK20阴性，还表达p63、PAX8、CD57和局部表达EMA。

AB型胸腺瘤

AB型胸腺瘤相对常见（占所有胸腺瘤的25%），通常包含清晰独立的淋巴细胞（A型）和TdT+淋巴细胞（B型）成分，但少数病例可见丰富的淋巴细胞，但髓质岛可能很少出现在淋巴细胞丰富的区域。AB型胸腺瘤通常包有结节状切面，纤维状厚间隔和分叶状生长。

 伴有淋巴间质的小结节性胸腺瘤（MNTLS）

伴有淋巴间质的小结节性胸腺瘤（MNTLS），由界限清楚的梭形细胞组成的梭状结节组成，背景为致密的无上皮的淋巴间质，MNT-LS可能与胸腺囊肿有关。它们的上皮细胞通常形态温和，但可表现出一定程度的核异型性，这需要与伴有淋巴样间质的小结节性癌（MNC-LS）相鉴别。在MNC-LS中，肿瘤结节可以合并形成更细长的结构。与其他类型的胸腺瘤相比，在MNTLS中，淋巴样成分主要由成熟（TdT阴性）的B和T淋巴细胞组成，偶尔有浆细胞和淋巴滤泡形成，淋巴细胞成分具有多克隆性。MNTLS有时（在5%～10%的病例中）被视为A型胸腺瘤的一部分，反之亦然，MNTLS通常包含A型胸腺瘤的区域。

图3.AB型（A-C）和化生性胸腺瘤（D-F）。（A）AB型胸腺瘤左侧为B型胸腺瘤区域（星号），右侧为A型胸腺瘤（箭头），CK（B）和TdT（C）染色模式可证实；（D）化生胸腺瘤由上皮样细胞岛（星号）组成，被化生型梭形细胞（箭头）包围；CK（E）和p63（F）的表达仅限于上皮样区域。

 化生性胸腺瘤

化生性胸腺瘤是罕见的，通常边界清楚，局限于胸腺，并可伴发胸腺囊肿，好发于中年女性，与重症肌无力相关性较低。组织学上，它们缺乏分叶和纤维分隔带，其特征是上皮样上皮细胞的双相分化结构，与角蛋白阴性的梭形细胞交织分布。淋巴细胞少见，TDT表达阴性，可见细胞异型性，包括细胞核增大及染色质增多，然而，核分裂较为少见，坏死罕见，化生性胸腺瘤常伴有YAP1：：MAML2基因融合。

 脂肪纤维腺瘤

脂肪纤维腺瘤（LFA）是胸腺上皮肿瘤。组织学上，LFA除了包含脂肪瘤成分外，还包含特征性的上皮成分。与胸腺瘤不同，LFA好发于较年轻的患者（范围17-64岁，中位年龄29岁），以男性为主（F：M 4:9比例）。LFA的上皮细胞由小的、温和的、纺锤形的上皮样细胞链组成，稀疏的细胞质排列在结缔组织和脂肪中，类似于乳腺纤维腺瘤的结构。LFA与B1胸腺瘤相关，提示可能存在发病关系。完全切除后，纯LFA预后良好，无复发报道。迄今为止，在LFA中未发现特定的基因改变。

 混合性胸腺瘤

梭形细胞和富含淋巴细胞的胸腺瘤的混合成分，可以在AB型胸腺瘤中同时发生。此外，B型胸腺瘤也常表现出类似的异质性。这种异质性应该反映在病理报告中，即各种成分的比例应超过10%。虽然胸腺瘤由一个以上的组织学类型是常见的，其他合并病变很少被报道，如B2或B3型胸腺瘤合并胸腺鳞状细胞癌，合并胸腺癌和伴淋巴样间质的小结节性胸腺瘤，A或AB型胸腺瘤合并低级别乳头状腺癌，A型或化生性胸腺瘤合并肉瘤样癌。合并小细胞癌等。与低级别肿瘤合并的胸腺瘤，可转化为更具侵袭性的表型，形态上常呈现出双向分化特征。

图4. 由双相分化形态学特征的胸腺瘤类型：伴有淋巴间质的小结节性胸腺瘤（MNT-LS；A-D）和伴有淋巴间质的小结节性胸腺癌（MNC-LS；E-H）。B，在MNT-LS中，上皮岛（星号）排列在致密的反应性淋巴间质，偶尔可见生发中心（箭头）；C，MNT-LS的上皮岛CKP阳性，中间组织阴性；D，MNT-LS的TdT阳性的淋巴细胞，仅限于上皮岛的周围，稀疏的上皮内可见TDT阳性淋巴细胞浸润；E ，F：MNC-LC也显示上皮岛（星号）和淋巴间质，但也可见间质纤维化（箭头）。与MNT-LS相比，其上皮细胞具有明显的非典型细胞核，核分裂增加。与MNT-LS相比，这例MNC-LS缺乏未成熟的胸腺细胞（未显示），其上皮细胞中CD5 (G)和CD117 (H)弥漫阳性。

 胸腺癌

胸腺癌较为罕见，包括鳞状细胞癌、基底细胞样癌、淋巴上皮样癌、黏液表皮样癌及胸腺神经内分泌肿瘤等，好发于前纵隔。胸腺癌是继胸腺瘤、良性囊肿和淋巴瘤之后的第四大常见的前纵隔病变。发病年龄范围较广（12-96岁），以男性为主。

组织形态学上，肿瘤细胞核异型性明显，缺乏不成熟淋巴细胞，在一些病例中存在混合炎症浸润，包括T和B系的成熟淋巴细胞以及浆细胞。

胸腺癌最常见的亚型具有鳞状细胞癌（占所有胸腺癌病例的70%）。它的典型特征是侵袭性非典型鳞状上皮样细胞，巢状生长，缺乏小叶生长。其多边形肿瘤细胞的细胞核呈圆形至椭圆形，核仁明显。核分裂的活性和坏死的数量不定。在基底细胞样癌中，肿瘤细胞以囊状乳头状或巢状生长模式生长，呈实性排列。在一些病例中，细胞呈基底样形态改变，缺乏明显的角化，排列呈栅栏状，细胞核呈圆形，偶尔有纺锤形，细胞质稀少。胸腺癌的其它亚型，包括唾液腺型肿瘤、腺癌和NUT癌，较为少见。

图5.胸腺鳞状细胞癌。A和B，肿瘤细胞显示不规则的实性和巢状的浸润性生长模式，其间可见纤维间质增生（星号）；C-F，肿瘤细胞p63（C）、PAX-8（D）、CD5（E）和CD117（F）免疫组化染色强阳性。

 胸腺神经内分泌肿瘤

胸腺神经内分泌肿瘤（TNENs）是胸腺中一种非常罕见的上皮恶性肿瘤亚型，仅占所有神经内分泌肿瘤的0.4%～2%，占所有胸腺恶性肿瘤的2%～5%。与肺部神经内分泌肿瘤分类类似，包括典型和非典型类癌（TC和AC）、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌，但临床和分子特征可能与肺及支气管中对应的肿瘤不同。

图6：胸腺大细胞神经内分泌癌。A和B，肿瘤生长显示神经内分泌形态，排列成片状、链状、条带状，细胞呈现多边形，局灶可见粉刺样坏死（星号）；免疫组化TTF-1阴性，CgA（C）、PAX-8（D）、CD5（E）和CD117（F）阳性。

参考文献及书籍：

von der Thüsen J. Thymic epithelial tumours: histopathological classification and differential diagnosis. Histopathology. 2024 Jan;84(1):196-215. doi: 10.1111/his.15097. Epub 2023 Nov 23. PMID: 37994555.