编者按

对慢乙肝患者而言，实现临床治愈是其目前理想的治疗目标。获得临床治愈不仅能够显著降低患者发生肝硬化及肝细胞癌的风险，对于改善患者的长期预后也具有重要意义。基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗效果已获得广泛认可，疗效预测因素的相关研究也在不断探索中。近期中山大学附属孙逸仙纪念医院闵筱辉、钟娃教授联合发表在Frontiers in Medicine上的一项回顾性研究，显示NAs和PEG IFNα联合治疗HBeAg阴性、HBsAg低水平慢乙肝患者48周的HBsAg清除率达40.98%，基线、24周时的HBsAg水平和24周时ALT水平及其较基线变化值是治疗48周时HBsAg清除的独立预测因素。

研究方法

回顾性研究纳入2019至2024年在中山大学附属孙逸仙纪念医院就诊的122例HBeAg阴性、HBV DNA ≤ 500 IU/mL、HBsAg < 1500 IU/mL的慢乙肝患者，依据用药情况分为核苷类似物（NAs）单药组和NAs + PEG IFNα联合组。所有患者均接受为期48周的治疗，在治疗前及治疗后每隔12周进行一次血清学指标（如HBV DNA、HBsAg、ALT等）的监测。使用logistic回归分析探讨HBsAg清除的影响因素，并通过绘制ROC曲线来评估其预测效能。

研究结果

01 患者基线

本研究共纳入122例慢乙肝患者，NAs单药组和NAs + PEG IFNα联合组各61例，两组性别比例（男 / 女：41 / 20 vs. 35 / 26）和平均年龄（42岁vs. 43岁）无显著差异。两组患者基线血液学指标相似，基线HBV DNA水平均低于500 IU/mL。

表1 两组患者基线特征比较

02 NAs和PEG IFNα联合治疗48周的HBsAg清除率为40.98%

治疗48周后，NAs + PEG IFNα联合组HBsAg清除率为40.98%（25例），NAs单药组HBsAg清除率为1.6%，联合组显著优于NAs单药组（p<0.001）。

表2 两组患者48周时HBsAg清除率比较

03 基线HBsAg水平更低的慢乙肝患者HBsAg清除率更高

亚组分析将NAs + PEG IFNα联合组依据治疗应答分为HBsAg清除组（25例）和HBsAg未清除组（36例），两组性别比例及年龄相似，HBsAg清除组的基线HBsAg水平显著低于HBsAg未清除组（p = 0.032）。进一步依据基线HBsAg水平分为HBsAg < 100 IU/mL组、100 ≤ HBsAg < 500 IU/mL组、500 ≤ HBsAg < 1000 IU/mL组、HBsAg ≥ 1000 IU/mL组，四组患者HBsAg清除率分别为53.13%、 46.15%、15.38%和0%，差异显著（p=0.047）。HBsAg < 100 IU/mL组的HBsAg清除率显著高于500 ≤ HBsAg < 1000 IU/mL组和HBsAg ≥ 1000 IU/mL组（P2 = 0.02，P3 = 0.039）；HBsAg < 100 IU/mL组的HBsAg清除率显著高于HBsAg ≥ 100 IU/mL组（p=0.043）。

表3 HBsAg清除组和HBsAg未清除组基线特征比较

表4 不同基线HBsAg水平组间HBsAg清除率比较

图1 不同基线HBsAg水平组间HBsAg清除率情况

04 HBsAg清除组的ALT早期升高显著

NAs + PEG IFNα联合组在治疗第12周、24周的ALT水平较基线显著上升，且显著高于NAs单药组，ALT > ULN的患者比例也显著高于NAs单药组。

表5 单药组和联合组基线、第12周、第24周ALT水平比较

表6 单药组和联合组基线、第12周、第24周ALT异常的人数比较

在NAs + PEG IFNα联合治疗组中，HBsAg清除组和未清除组的基线ALT水平无显著差异（p=0.607）。然而，在治疗12周和24周时，HBsAg清除组的ALT水平显著高于未清除组（p<0.001）。进一步分析12周ALT较基线变化值（dALT1 = ALT 12w – ALT 0w）、24周ALT较基线变化值（dALT2 = ALT 24w – ALT 0w）、24周ALT较12周变化值（dALT3 = ALT 24w – ALT 12w），发现HBsAg清除组的dALT1、dALT2、dALT3均显著高于未清除组（P=0.003，P<0.001，P=0.028）。

表7 HBsAg清除组和HBsAg未清除组0周、12周、24周ALT水平比较

表8 HBsAg清除组和HBsAg未清除组ALT变化值比较

05 基线、24周HBsAg水平，24周ALT水平及ALT较基线变化值是HBsAg清除的独立预测因素

多因素logistic回归分析显示，基线HBsAg水平、24周HBsAg水平、24周ALT水平、24周ALT较基线变化值是48周时HBsAg清除的独立预测因素。

表9 48周时HBsAg清除的多因素logistic回归分析

ROC曲线分析显示，基线HBsAg、24周HBsAg水平、24周ALT水平和24周ALT较基线变化值的曲线下面积（AUC）分别为0.663、0.865、0.982和0.949，提示24周时ALT水平、24周时ALT水平较基线变化值对48周时HBsAg清除的高预测价值。

表10 各预测因素的ROC曲线相关统计值

图2 各预测因素的ROC曲线

A、B：HBsAg 0w - ROC曲线，C：ALT 24w - ROC曲线，D：dALT2 - ROC曲线，E：ROC曲线汇总表

肝霖君有话说

本研究结果再次验证了NAs联合PEG IFNα治疗在提高HBsAg清除率方面的优势，HBsAg低水平患者48周的HBsAg清除率达40.98%，基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率则进一步提高，与既往的研究结果较一致。基线HBsAg水平是影响PEG IFNα治疗应答的重要因素。既往多项研究探讨过PEG IFNα治疗过程中ALT的早期升高对疗效的预测价值，ALT的早期升高可能反映了免疫系统的激活，提示治疗的有效性。高志良教授团队也对相关机制进行了进一步探索，提出在PEG-IFNα治疗期间， IFN‐γ⁺ Th1通过诱导M1巨噬细胞极化，激活肝内驻留记忆T细胞（TRM细胞），升高ALT水平，促进HBsAg清除。本研究新提出24周ALT较基线变化值作为新的HBsAg清除预测因子，为临床医生提供了更多的治疗参考依据。未来，随着更多预测模型的开发和应用，个体化治疗策略将更加精准。

参考文献：  

Peng Y, Ma MZ, Liu T, et al. Predictors of HBsAg seroclearance in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated with nucleotide analogs plus polyethylene glycol interferon[J]. Frontiers in Medicine (Lausanne). 2025 Jan 8;11:1510230.