一、肝样腺癌病例

临床病史

男，61岁。

进食哽咽不适2周，上腹部胀痛不适，疼痛间断发作。

活检诊断：（胃体）中-低分化腺癌

上图中有两个红框标注出来的数据——甲胎蛋白，术前甲胎蛋白含量大于1210，而正常值小于7，可知甲胎蛋白含量非常高；而术后甲胎蛋白含量为7.6，接近正常水平。

术前术后甲胎蛋白的含量差别如此巨大，难道这个肿瘤会导致甲胎蛋白升高吗？

大体所见

贲门胃底可见一巨大隆起性肿物，体积：8.5cmx7.5cmx6.5cm。

既然说这种腺癌类似肝细胞癌（HCC）的形态，那肝细胞癌长什么样子呢？

肝细胞癌，是指肝细胞发生的癌变，占原发肝癌的90%以上。肿瘤细胞常类似肝细胞，体积较大，多角形，嗜酸，核可呈空泡状，位于中央，可有核仁。可形成梁状、腺泡状和实体型结构。间质为丰富的毛细血管窦，CD34染色阳性。

可见正常肝细胞与癌组织有明显分界，肿瘤细胞排列成巢片状，中间有空隙

肝细胞排列成实性片状，部分区域形成腺管样结构

可见肿瘤细胞胞质非常丰富，粉染，细胞核大小相对较一致，低分化时细胞核可有明显异型

可见病理性核分裂像，核大，核仁明显，部分细胞核呈空泡状

那接下来我们看看病例的切片：

低倍镜下可将其分为三个区，从上到下依次为粉染区、深染区和空淡区

依据病理诊断的经验，一般深染的区域往往是肿瘤区域，而且低倍镜下已经见不到正常的胃的腺体，只有粉染的纤维结缔组织和平滑肌，与深染区肿瘤组织形成的区域。

肿瘤组织被条索状粉染的物质分隔成多结节状，放大后可知该粉染物为平滑肌，即肿瘤已向下侵犯至胃壁平滑肌

继续放大看

肿瘤细胞胞质偏嗜酸，被平滑肌分隔呈多结节样生长，肿瘤细胞之间有空隙

细胞核大小相对一致，边界处有大量淋巴细胞浸润

肿瘤细胞胞质丰富，嗜酸，呈不规则多角形，细胞核大小较一致，未见明显核仁

对比下图中的肝细胞癌，和B图还是非常相似的。这种形态的细胞类似肝细胞癌，故称为肝样腺癌。

ABCD示高中低分化肝细胞癌

继续看切片

这片区域可见肿瘤细胞空泡状的核更加明显

脉管内见癌栓

这是下方空淡区，也为肿瘤细胞

从低倍到高倍看过来，整体来说我们这张切片，肿瘤细胞成分较为单一，为嗜酸，胞质丰富的肝细胞样细胞，细胞核较小，可见空泡样核，肿瘤细胞单个散在，或排列成巢团样分布，未见明显核分裂像，未见明显腺管样癌结构。

结合免疫组化HepPar-1（+），AFP（+），CK20（-），Syn（-），CK7（-），CEA（-），Ki67（60%+）等，该例病理诊断为单纯型胃肝样腺癌。

 二、讨论

胃肝样腺癌（HAS）是一种极为罕见且侵袭程度极高的胃癌组织学亚型，在所有胃癌病例中所占比例仅介于0.3%-1%之间。其命名源于组织学上同时具备胃腺癌和肝细胞癌样的分化特征。1985年日本学者首次报道，2019年世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类正式将其列为独立亚型。HAS的诊断核心依据在于病理形态学中肝样分化区的明确存在，而非单纯依赖甲胎蛋白（AFP）的表达，这一诊断标准的明确，为HAS的准确诊断奠定了基础。

HAS的临床特征

1、流行病学特征

HAS多见于中老年男性群体，男女患病比例约为4:1，发病年龄集中在60岁以上的老年人群。在症状表现方面，HAS患者常出现非特异性消化道症状，诸如上腹不适、腹胀、腹痛及黑便等，易与其他常见的消化系统疾病混淆，导致早期诊断困难。同时，HAS好发于胃窦部，多数患者在确诊时已发生了肝及淋巴结的转移，其中肝转移更为常见。

2、血清学特征

在血清学指标方面，约70%-80%的HAS患者血清甲胎蛋白（AFP）会出现显著升高的情况，因此AFP是早期筛查HAS的重要指标之一。AFP作为一种在胚胎发育过程中产生的糖蛋白，在HAS患者体内的异常升高，提示了肿瘤细胞的胚胎源性分化特征。然而部分病例无AFP升高，即使AFP检测结果为阴性，也不能轻易排除HAS的诊断。

3、转移特性

HAS具有极强的侵袭性，肝转移率高达75%，与普通胃癌仅11%的肝转移率形成鲜明对比，淋巴结转移在HAS中也颇为常见，并且淋巴管和血管侵犯比例显著高于普通胃癌，分别达到53.3%与11.7%。远处转移可累及卵巢、腹膜等多个部位，进一步扩大了肿瘤的影响范围，加重了病情的复杂性和治疗的难度。

病理与免疫组化特征

1、组织学表现

HAS肿瘤组织通常由腺癌区与肝样分化区共同构成，腺癌区呈现典型的胃黏膜上皮腺样结构，反映了其起源于胃黏膜上皮细胞的特性。而肝样分化区的癌细胞形态呈多边形，胞质嗜酸性，细胞核可出现空泡变，并且排列成梁索状或巢状，与肝细胞癌（HCC）相似。根据肝样分化区和腺癌成分所占比例不同，将仅存在肝样分化区的定义为单纯型HAS，包含肝样分化区和普通腺癌区的定义为混合型HAS，大部分病例为混合HAS。肿瘤中肝样细胞成分比例越高，肿瘤分泌的AFP则越多。

2、免疫表型

HAS的免疫表型兼具胃癌和肝癌的特点：

1）肝样分化标志物：AFP阳性率达86.7%、GPC3在HAS中常弥漫阳性表达。

2）肝细胞标志物：SALL4呈现弥漫阳性表达，而这一特征与肝细胞癌中SALL4阴性表达形成鲜明对比。且SALL4阳性病例的远处转移率明显低于阴性病例。

3）鉴别标志物：HepPar-1在HAS中多呈阴性表达（而肝细胞癌中为阳性），部分呈阳性表达，且HepPar-1阳性常与肝转移相关。CEA在腺癌区呈现强阳性。

鉴别诊断

1、与原发性肝癌的鉴别

原发性肝癌患者多有乙肝或丙肝病史，在肝脏影像学方面，胃肝样腺癌肝转移灶在增强CT中表现为动脉期强化，类似原发性肝癌（HCC）的表现，增加了鉴别诊断的难度。然而，通过免疫表型可以有效区分两者，HCC免疫表型HepPar1阳性、SALL4阴性，且不含有腺癌成分，而HAS则呈现出与之不同的免疫表型特征，为鉴别诊断提供了重要依据。

2、与普通胃癌的鉴别

普通胃癌患者血清AFP大多处于正常水平，免疫组化检测AFP呈阴性，而CEA阳性率较高。相比之下，HAS患者血清AFP常显著升高，且具有独特的组织学和免疫表型特征，如肝样分化区的存在以及特定标志物的表达模式等。

3、与其他产AFP肿瘤的鉴别

其他肿瘤如卵黄囊瘤、部分肺癌等也可能产生AFP，容易与HAS混淆。卵黄囊瘤常见于儿童和青年，具有独特的组织结构和免疫表型特征；部分肺癌虽然也可能出现AFP升高，但在组织学形态和其他免疫标志物表达上与HAS存在明显差异。

治疗与预后

1、治疗策略

目前，早期HAS患者最佳治疗方法为手术切除联合辅助化疗，然而，由于HAS确诊时多已处于中晚期，手术切除的难度较大，晚期治疗则以化疗为主。鉴于HAS兼具胃癌和肝癌的特点，化疗方案需要兼顾两者的生物学特性。

2、预后因素

HAS患者的预后情况不容乐观，5年生存率仅为9%，与普通胃癌约35%的生存率相比显著偏低。不良预后与多种因素密切相关，其中AFP水平、肿瘤浸润深度、淋巴结转移及肝转移是关键因素。AFP水平升高不仅反映了肿瘤细胞的高增殖活性，还可能与肿瘤的侵袭和转移能力相关；肿瘤浸润深度越深，说明肿瘤细胞对周围组织的侵犯越严重，预后越差；淋巴结转移和肝转移的发生，意味着肿瘤已经突破了局部的解剖屏障，进入淋巴循环和血液循环，大大增加了远处转移的风险。此外，TNM分期晚、血管侵犯也是影响预后的独立危险因素。

因此，实现HAS的早期诊断，并根据患者的个体特征制定个性化的综合治疗方案，是改善患者预后的关键所在。早期诊断可以使患者在病情相对较轻时接受治疗，提高治疗效果；个体化治疗则能够充分考虑患者的基因变异、身体状况等因素，选择最适合患者的治疗方法，最大程度地提高患者的生存率和生活质量。

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