引言

为何多数癌症患者对免疫治疗无反应？为何肿瘤总能在免疫系统的围剿中逃之夭夭？3月19日《Nature》杂志最新发表的研究“VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy”给出了惊人答案：一种名为VDAC2（电压依赖性阴离子通道2）的线粒体蛋白，竟是肿瘤免疫逃逸的"死亡开关"。研究人员发现，当敲除肿瘤细胞的VDAC2基因，CD8+T细胞的杀伤效率飙升6倍，小鼠肿瘤体积缩小70%，生存期延长3倍以上！更令人振奋的是，这种策略对传统疗法束手无策的耐药性实体瘤同样奏效——在TNFR（肿瘤坏死因子受体）缺陷的黑色素瘤模型中，VDAC2缺失使免疫细胞浸润量暴增250%，成功将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

这项突破性研究揭示了VDAC2的双面角色：表面上是线粒体的普通"看门人"，暗地里却是肿瘤抵抗免疫攻击的"保护盾"。当T细胞释放干扰素γ（IFNγ）发动攻击时，VDAC2竟通过抑制BAK蛋白的激活，阻止肿瘤细胞凋亡。而一旦关闭这个"叛徒蛋白"，线粒体DNA便会泄漏至细胞质，触发cGAS-STING信号通路的级联反应，形成致命的"炎症风暴"。单细胞测序数据显示，VDAC2缺陷的肿瘤中，杀伤性T细胞数量激增2.5倍，免疫抑制性Treg细胞锐减40%，犹如为免疫系统装上"导航导弹"。这或许意味着，我们距离攻克实体瘤治疗抵抗的终极难题，又近了一步。

肿瘤免疫治疗的新希望：VDAC2的发现

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB）和CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy）虽然为部分患者带来曙光，但多数实体瘤仍存在严重的治疗抵抗问题。研究人员发现，肿瘤细胞通过复杂的代谢重编程（Metabolic Reprogramming）和信号通路劫持，建立起对抗免疫系统的"铜墙铁壁"。《自然》杂志发表的这项突破性研究，揭示了一个名为VDAC2（Voltage-Dependent Anion Channel 2，电压依赖性阴离子通道2）的线粒体蛋白，竟是肿瘤免疫逃逸的关键"帮凶"。

研究团队通过CRISPR-Cas9全基因组筛选（Genome-wide CRISPR Screen）发现：在黑色素瘤（Melanoma）和结肠癌模型中，敲除VDAC2基因的肿瘤细胞对CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）的杀伤敏感性显著提升。在小鼠实验中，VDAC2缺陷的肿瘤体积缩小了70%，生存期延长了3倍以上。更令人振奋的是，这种效应在TNFR（Tumor Necrosis Factor Receptor，肿瘤坏死因子受体）缺陷的耐药肿瘤中同样成立——这意味着VDAC2靶向治疗或能突破现有疗法的局限性。

VDAC2如何成为肿瘤的"保护盾"？

VDAC2是线粒体外膜上的通道蛋白，传统认知中主要负责代谢物质运输。然而这项研究颠覆了固有认知：当T细胞释放的干扰素γ（Interferon-γ, IFNγ）攻击肿瘤时，VDAC2竟摇身变为"叛徒"，通过抑制BAK（BCL-2 Homologous Antagonist/Killer）蛋白的激活，阻止线粒体膜电位崩溃（Mitochondrial Membrane Potential Collapse）——这是细胞凋亡（Apoptosis）的关键步骤。

实验数据显示，正常肿瘤细胞在IFNγ刺激下仅10%发生死亡，而VDAC2缺陷的肿瘤细胞死亡率飙升至60%。通过单细胞RNA测序（Single-cell RNA Sequencing）和ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using Sequencing）技术，研究人员发现VDAC2缺失导致BAK蛋白过度活化，触发线粒体DNA（mtDNA）泄漏至细胞质。这些逃逸的mtDNA如同"警报信号"，激活了cGAS-STING通路（cyclic GMP-AMP Synthase-Stimulator of Interferon Genes pathway），引发强烈的I型干扰素反应（Type I Interferon Response）。

干扰素γ：免疫系统的"死亡信号"放大器

IFNγ不仅是免疫系统的"通讯兵"，更是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的"改造大师"。在VDAC2缺陷的肿瘤中，IFNγ展现出双重威力：一方面通过上调促凋亡蛋白BIM、BID和BAK的表达，直接推动肿瘤细胞死亡；另一方面激活STING信号，招募更多CD8+T细胞浸润肿瘤。

研究人员设计了一个共培养实验：将VDAC2缺陷细胞与正常细胞混合后，仅用IFNγ处理即可特异性清除前者。这种选择性杀伤在人类结肠癌细胞系LoVo中同样成立——当VDAC2被敲除后，IFNγ诱导的细胞死亡率从15%跃升至55%。更有趣的是，阻断IFNγ信号会完全消除VDAC2缺失的治疗效果，证明这是不可或缺的核心机制。

线粒体DNA泄漏引发的"炎症风暴"

线粒体不仅是细胞的"能量工厂"，更是先天免疫的"哨兵"。当VDAC2缺失导致线粒体膜完整性破坏，mtDNA如同脱缰野马涌入细胞质。通过荧光共聚焦显微镜观察，研究人员捕捉到惊人的画面：在IFNγ刺激下，VDAC2缺陷细胞的线粒体DNA定位信号减弱了3倍，而胞质mtDNA含量增加了5倍。

这些游离的mtDNA被cGAS蛋白识别，触发级联反应——磷酸化的STING蛋白招募TBK1激酶，进而激活IRF3转录因子。这种"炎症风暴"产生大量趋化因子（如CCL5）和I型干扰素，将"冷肿瘤"（Immune-cold Tumor）转化为"热肿瘤"（Immune-hot Tumor）。单细胞测序数据显示，VDAC2缺陷肿瘤中的CD8+T细胞数量增加2.5倍，且具有更强的克隆扩增能力和效应分子（如颗粒酶B）表达。

BAK蛋白：细胞死亡的终极执行者

为了破解VDAC2的作用机制，研究团队进行了全基因组遗传互作筛选（Genetic Interaction Screen）。在2万多个基因中，BAK脱颖而出——当其与VDAC2共同敲除时，IFNγ诱导的细胞死亡被完全抑制。进一步的结构生物学实验揭示，VDAC2通过其172位丙氨酸（Alanine 172）与BAK蛋白特异性结合，像"锁"一样限制BAK的寡聚化（Oligomerization）。

当VDAC2缺失时，IFNγ诱导的BAK激活失去控制。通过化学交联（Chemical Cross-linking）技术，研究人员观察到BAK二聚体和三聚体形成速度加快4倍。这种过度活化导致线粒体通透性转换孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore）持续开放，细胞色素C（Cytochrome C）大量释放，激活下游的Caspase级联反应。值得注意的是，BAK的"死亡执行"功能具有高度选择性——其同源蛋白BAX的缺失并不影响治疗效果。

双管齐下：既杀死肿瘤又改造微环境

VDAC2靶向治疗的独特之处在于"双管齐下"效应：既直接杀伤肿瘤细胞，又重塑免疫微环境。在黑色素瘤患者数据库中，VDAC2高表达与CD8+T细胞浸润呈显著负相关（相关系数r=-0.32，P<0.001）。而在VDAC2缺陷的肿瘤中，免疫抑制性的调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）比例下降40%，CD8+/Treg比值提升3倍。

这种微环境重塑具有持久记忆效应。当治愈小鼠再次接种肿瘤时，90%的个体表现出完全抵抗，说明形成了长效免疫记忆。在联合治疗实验中，VDAC2敲除使抗PD-L1抗体的响应率从20%提升至65%，且这种协同效应在STING信号缺陷的肿瘤中依然存在——证明其具备突破现有联合疗法瓶颈的潜力。

研究人员正在开发小分子抑制剂，旨在特异性阻断VDAC2-BAK相互作用。随着CRISPR基因编辑技术和单细胞组学（Single-cell Omics）的进步，个性化VDAC2靶向治疗有望成为癌症免疫治疗的"游戏规则改变者"，为无数患者点燃生命的新希望。

参考文献

Yuan, S., Sun, R., Shi, H. et al. VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08732-6