编辑要点：

• 许多用于麻醉和镇痛的药物具有呼吸抑制作用，但氯胺酮对呼吸控制的影响在人类中的研究较少。

• 作者通过测试低剂量静脉注射艾司氯胺酮对等二氧化碳条件下缺氧通气反应的影响，提出假设：艾司氯胺酮不会影响健康志愿者的缺氧通气反应。

• 艾司氯胺酮最大剂量1 mg/kg静脉注射，并未影响缺氧的通气反应，但却增加了动脉血压和心率，并增强了焦虑和警觉性。

• 对中枢神经系统的刺激效应可能是艾司氯胺酮输注期间维持持续的缺氧通气反应的重要原因。

摘要

背景: 急性低氧通气反应 （acute hypoxic ventilatory response，AHR） 是一种源自颈动脉体的重要化学反射。本研究旨在探讨静脉注射低剂量艾司氯胺酮对20分钟等碳酸血症条件下低氧过程中通气的影响，假设艾司氯胺酮不会影响低氧所致的通气。

方法: 在本研究中，18名健康受试者接受了为期3小时的递增剂量静脉输注艾司氯胺酮，总剂量为1.0 mg/kg。在输注前（基线条件）和输注最后30分钟期间，测量受试者在等碳酸血症条件时低氧（血氧饱和度约80%）下的通气反应，同时评估血流动力学和急性脑功能。

结果: 不论是否存在低氧，艾司氯胺酮对等碳酸血症产生了轻微的兴奋作用，平均通气量增加3.1 L/min （P<0.0001）。艾司氯胺酮未影响急性和持续低氧时的通气反应；但在正常和低氧条件下，均显著增加了平均动脉压（+10 mm Hg）和心率（+10 bpm），并导致焦虑、警觉性增加及外部感知改变。

结论: 静脉注射剂量高达1 mg/kg的艾司氯胺酮不会影响低氧通气反应，但会影响血流动力学和急性脑功能。焦虑和警觉性增加可能是艾司氯胺酮输注期间维持低氧通气反应的原因之一。

关键词: 艾司氯胺酮；血流动力学；低氧通气反应；氯胺酮；持续低氧通气反应

引言

急性低氧通气反应（acute hypoxic ventilatory response，AHR）是一种挽救生命的化学反射，其感受器起源于位于颈动脉分叉处的颈动脉体中的I型（球状）细胞。在低氧血症的情况下，颈动脉体会启动一系列级联反应，导致通气加深加快，以对抗血液中氧分压的降低。在成年人中，持续的低氧血症（长达15至30分钟的等二氧化碳低氧状态）会引发一个双相反应。低氧时，最初通气反应后会逐渐下降，这种现象被称为低氧通气下降（hypoxic ventilatory decline，HVD），经过15至20分钟，最终达到一个新的稳态，此时通气反应高于正常氧状态时的静息通气，即持续低氧反应（sustained hypoxic response，SHR）。需要注意的是，这种双相反应在实验（实验室）条件下（即保持呼气末二氧化碳水平稳定的等二氧化碳状态）最为明显，而在非等二氧化碳状态（呼气末二氧化碳未被控制）下则不那么明显。HVD不同于由低氧诱导的过度通气引起的低二氧化碳血症导致的通气下降。

AHR对全身麻醉和镇痛中使用的药物高度敏感，包括吸入麻醉剂、α2-受体激动剂（如可乐定、右美托咪定）、巴比妥类、丙泊酚和阿片类药物。几乎所有常用的麻醉药和阿片类药物都会减弱或显著降低低氧通气反应，从而削弱恢复组织氧合的能力，这使得医源性呼吸抑制在围手术期尤为常见。

与其他麻醉剂不同的是，氯胺酮对通气控制的影响有限。近年来，氯胺酮在亚麻醉浓度下的应用逐渐增多，目前被用于急性和慢性疼痛的治疗以及难治性重度抑郁症的治疗。氯胺酮对AHR的影响曾在狗身上进行过研究，但尚无在人类中进行的研究。鉴于氯胺酮，尤其是其S-异构体（艾司氯胺酮）的普遍使用和可能日益扩大的使用，我们进行了这项研究，探讨静脉注射1 mg/kg剂量的艾司氯胺酮对健康志愿者AHR、HVD和SHR的影响。鉴于艾司氯胺酮对通气控制的影响可能有限，并且在与阿片类药物联合使用时具有兴奋性通气作用，我们假设艾司氯胺酮对低氧通气没有影响。

方法

这是一项单中心、非盲试验，已于2023年6月12日获得荷兰莱顿大学医学研究伦理委员会（METC Leiden Den Haag Delft）的批准。研究于2023年8月29日至2023年12月21日期间在荷兰莱顿进行，招募的健康志愿者通过在医院校园张贴的传单招募而来。所有入组的受试者均签署了书面知情同意书，随后采集了他们的病史并进行了体格检查。该试验已于2023年6月27日在ISRCTN注册平台登记，注册号为ISRCTN 42617929。

1、纳入和排除标准

纳入标准：

• 健康志愿者，性别不限

• 年龄18至45岁

• 体重指数（BMI）19至30 kg/m²

• 能够提供书面知情同意书

排除标准：

• 既往或现在有临床显著的身体或精神疾病

• 在筛查时观察到生命体征异常

• 对食物或药物过敏

• 女性每日酒精摄入量超过3个单位或每周超过21个单位，男性每日酒精摄入量超过5个单位或每周超过35个单位（1个单位约相当于10ml纯酒精）

• 怀孕或哺乳期女性

• 在本研究前3个月内参与过其他药物试验

• 在本研究前30天内使用过非法药物

• 研究当天尿液毒品快速检测（Alere Toxicology Plc., 英国牛津郡；检测项目包括可卡因、苯丙胺、大麻、苯环利定、甲氨酮、苯二氮卓类、三环类抗抑郁药和巴比妥类药物）或呼气酒精测试呈阳性

• 具有生育潜力的女性在研究当天尿妊娠测试呈阳性

2、研究设计：药物输注和低氧暴露

在本研究中，受试者接受了艾司氯胺酮逐步增加剂量的静脉输注（本研究作为一项大样本的正在进行的研究的一部分，后者研究艾司氯胺酮逆转阿片类药物引起的呼吸抑制的能力）。本研究呈现了在3小时内、静脉输注累计达1.0 mg/kg的艾司氯胺酮，对25分钟等二氧化碳低氧的通气反应的影响。输注方案包括三个间隔1小时的递增剂量，分别为0.2、0.3和0.5 mg/kg，即对于一个70kg的受试者，分别为16、24和32 mg（补充图S1）。低氧通气反应在输注的最后30分钟进行测量。为了诱导等二氧化碳低氧气体混合物，我们使用了第二代莱顿气体混合器（补充图S2），并在恒定呼气末二氧化碳分压（PETCO₂）下进行低氧过渡。根据以下模式强制调整呼气末氧分压（PETO₂）：5至10分钟为常氧（13.5 kPa或100 mm Hg），在4至6次呼吸内转为诱导低氧（6.3 kPa或47 mm Hg）。PETO₂可以调整，以保持氧饱和度（SpO₂）在80%±2%范围内（78%~82%）。低氧状态维持25分钟后，诱导高氧状态2分钟（吸入氧分数>0.5）。PETCO₂维持在比静息值高0.3 kPa（2.3 mm Hg）。

第一次低氧暴露发生在艾司氯胺酮输注之前，并作为对照测量值。接下来，测量了在累计剂量为1 mg/kg静脉输注的艾司氯胺酮期间的等二氧化碳低氧通气反应。通气数据从常氧状态到低氧第20分钟按每次呼吸进行测量，数据以2分钟为周期进行均值分析。

3、急性脑功能

在低氧呼吸20分钟后的5分钟（即在对照和艾司氯胺酮条件下），通过使用Bond和Lader问卷以及Bowdle问卷测试急性脑功能。Bowdle问卷评估三种急性脑功能状态，专门用于建立艾司氯胺酮血药浓度与主观效应之间的关系：药物亢奋体验、内在感知和外在感知。内在感知反映与现实不符的内心感受，例如不切实际的想法或焦虑。外在感知反映对外部环境的错误感知，例如视觉或听觉幻觉。参与者使用100毫米视觉模拟量表（VAS）对一系列症状的严重程度进行评分，如焦虑、身体感知、嗜睡、周围环境的感知、时间和现实感知。评分结果随后进行了聚类分析，以获得三种特定的脑功能状态。Bond和Lader问卷通过16个具体的100mmVAS量表对特定的情绪状态进行量化。受试者在这些量表上标记他们的脑功能状态，量表两端是反义词对，如“警觉-嗜睡”和“协调好-笨拙”。这16个量表的答案被合并以得出三个主要因素：警觉性、满足感和平静感。高分表示脑功能受损。

4、血流动力学监测和血液采样

在非主导手的桡动脉中置入动脉导管，用于测量血流动力学变化。动脉导管连接到FloTrac传感器和Vigileo系统（Edwards Lifesciences），以进行持续监测动脉血压和心率。此外，在每次艾司氯胺酮输注速率调整后的30分钟和60分钟，分别从动脉导管抽取5毫升血样，用于测定艾司氯胺酮及其代谢物浓度（补充图S1）。血液被收集在锂肝素试管中，在4°C下离心以分离血浆，并在60分钟内将血浆分装为两个独立样本，储存于-80°C下。样本储存后用于进一步分析。艾司氯胺酮及其代谢物的浓度使用固液萃取法提取，随后通过经验证的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）技术进行分析。

5、数据分析

本研究的样本量计算旨在确定艾司氯胺酮逆转阿片类药物引起的呼吸抑制的能力。根据先前研究的数据，我们计算了样本量为16（α = 0.05，1 - β = 0.90），假设艾司氯胺酮能够使瑞芬太尼引起的呼吸抑制增加4.0（标准差 4.5）L/min。为考虑受试者排除或退出，研究样本量扩展至20。

对于急性低氧通气反应（AHR）和低氧通气下降（HVD），我们将数据按每2分钟进行平均：(1) 测定低氧前的通气量；(2) 检测低氧初期5分钟内的通气峰值；(3) 测定低氧20分钟时的通气量。接下来，我们计算了AHR、HVD和低氧20分钟后的持续低氧通气反应（SHR）作为通气量的绝对变化。我们还计算了低氧敏感性，通过将通气量的绝对变化除以氧饱和度的变化来得出。这些计算分别针对AHR和持续反应（SHR）在低氧20分钟后的变化。为了比较对照组和艾司氯胺酮组在AHR、SHR、HVD、低氧敏感性和血流动力学方面的差异，采用了线性混合模型分析。这些分析没有事先设定显著性水平。对于那些在对照条件下没有低氧通气反应（即没有接受艾司氯胺酮输注）或在低氧20分钟内未达到稳定状态的受试者，其数据未纳入分析。

急性脑功能测量采用配对t检验进行比较。数据以均值（95%置信区间[CI]）或均值差（95% CI）表示，除非另有说明。

结果

共有20名受试者完成了研究。由于两名受试者在低氧通气期间未能达到稳定状态或在对照条件下（未接受艾司氯胺酮输注）没有低氧通气反应，因此其数据被排除在分析之外（参见补充图S3，CONSORT流程图）。本文呈现的是剩余的18名受试者的数据，其中包括8名女性和10名男性，女性的中位年龄为21岁（范围：20-23岁），体重指数（BMI）为22（2）kg/m²，男性的BMI为23（2）kg/m²。没有1例发生严重不良事件，但艾司氯胺酮引起了若干副作用，包括恶心（n=6）、呕吐（n=3）、眩晕（n=3）、幻觉强烈（n=2）和焦虑（n=2）。其他副作用包括单一受试者出现的视力变慢、视物模糊、放松感和头痛。所有副作用在艾司氯胺酮输注结束后消失。

图1展示了对照条件下的低氧通气反应（HVR）和在艾司氯胺酮输注期间的反应，显示了对照和艾司氯胺酮条件下持续低氧通气反应的双相特性。为了了解氧气和二氧化碳的控制，我们在补充图S4中提供了呼吸的数据。艾司氯胺酮导致了基线通气（从5.4 L/min增加至6.7 L/min）、急性低氧通气（从10.1 L/min增加至12.2 L/min）和持续低氧通气（从8.0 L/min增加至11.6 L/min）的轻微增加。

图1. 单一受试者对照条件下（未使用药物）和艾司氯胺酮输注期间的急性和持续性低氧通气反应

图2中提供了AHR和SHR的平均数据（1分钟平均值[95% CI]），显示了艾司氯胺酮对等碳酸气体状态下分钟通气量的上升。考虑到所有数据点，艾司氯胺酮使通气量增加了3.1（2.4至3.7）L/min（均值差异[95% CI]，P<0.0001）。

图2. 所有受试者对照和艾司氯胺酮输注期间急性和持续低氧状态下的每分钟的通气均值。蓝线代表对照，紫线为艾司氯胺酮输注。

表1提供了基线、峰值和持续低氧期间的均值数据，显示艾司氯胺酮通过轻微增加潮气量但显著增加呼吸频率（约2次/分钟）对分钟通气量产生了轻度的兴奋性效应。艾司氯胺酮引起的潮气量轻微增加（范围45-116 ml）在统计学上并不显著。AHR（绝对值，[95% CI]）的平均值为11.5（2.6）L/min（对照组）和14.3（5.7）L/min（艾司氯胺酮组），均值差异为2.8（95% CI -1.4至7.0），P=0.18；HVD为7.6（2.2）L/min（对照组）和8.2（2.7）L/min（艾司氯胺酮组），均值差异为0.6（-1.9至3.2），P=0.61。

类似地，艾司氯胺酮对低氧敏感性没有影响（图3. 对照条件和输注艾司氯胺酮期间急性和持续低氧的敏感性）：AHR从0.6（0.12）到0.7（0.2）L/min/%，均值差异为0.66（-0.22至0.33），P=0.66；SHR从0.2（0.1）到0.3（0.2）L/min/%，均值差异为0.08（-0.11至0.26），P=0.40。

与对照条件相比，艾司氯胺酮输注导致了在所有条件下（常氧、峰值低氧和持续低氧）MAP和心率的统计学显著增加（表1）。在所有条件下，艾司氯胺酮可使收缩压平均增加约10 mm Hg，心率增加10次/分钟。

图4给出了艾司氯胺酮对急性脑功能的影响。从对照组（均值[95% CI]，2.6[9.1]）到艾司氯胺酮组（86.4[3.8]，p<0.001），亢奋的变化显著；从2.1（4.9）到19.5（1.0）（p<0.001）为内感知，外感知从6.9（9.4）到50.2（5.3）（p<0.001），警觉性从46.9（3.2）到55.5（2.7）（p<0.001），冷静度从52.9（6.0）到79.9（5.8）（p<0.001）。满足感在整个实验过程中保持稳定，从20.3（1.5）到19.7（1.8）（p=0.9）。

图4艾司氯胺酮对急性脑功能的影响（根据量表进行评估，数据以均数（95%CI）表示。VAS，视觉模拟量表）。

艾司氯胺酮的血浆浓度见补充图S1。艾司氯胺酮血浆浓度在低氧通气反应测量时达到了稳态，反应前的平均浓度为241（13）ng/ml，反应后的平均浓度为246（13）ng/ml。

讨论

艾司氯胺酮对急性或持续性低氧导致的通气敏感性均无显著影响，尽管本研究观察到艾司氯胺酮在等碳酸血症条件下对通气有轻微兴奋效应，但与低氧状态无关。这些结果支持了我们的初始假设，即艾司氯胺酮对急性和持续性缺氧导致的缺氧-通气反应没有影响。

艾司氯胺酮引起的呼吸抑制

艾司氯胺酮具有独特的呼吸特性，对呼吸产生双重作用。尽管它具有呼吸抑制作用，在高剂量时表现得尤为明显，但它也具有兴奋性作用。艾司氯胺酮引起的通气抑制可能与其对μ-阿片受体系统的激动作用有关。例如，在外显子2 μ-阿片受体基因敲除（MOR^-/-）小鼠中，艾司氯胺酮对高碳酸血症通气反应的抑制较弱，且呼吸暂停的持续时间明显短于野生型小鼠，而且野生型小鼠的呼吸抑制（而非MOR^-/-小鼠）能够通过阿片拮抗剂纳洛酮逆转。一些临床研究表明，艾司氯胺酮是一种呼吸抑制剂。例如，Salloum等人发现，作为操作性镇静的辅助药物使用时，艾司氯胺酮增加了围手术期氧饱和度下降的可能性。

艾司氯胺酮引起的呼吸兴奋

艾司氯胺酮引起的呼吸兴奋取决于呼吸控制系统的状态，在受到药物或疾病影响时尤为明显。我们已经证明，在等高碳酸血症条件下，艾司氯胺酮能够抵消瑞芬太尼引起的呼吸抑制，这与阿芬太尼引起的低通气反应有类似的观察结果。这些观察结果与实验动物数据一致，实验数据显示，在NMDA受体活性受损的小鼠雷特综合症模型中，呼吸功能得到了改善。几项临床研究进一步提供了艾司氯胺酮对呼吸有益的证据。例如，艾司氯胺酮已被证明能减少深度镇静过程中高碳酸血症的持续时间和严重程度，低剂量的艾司氯胺酮能够减轻异氟烷引起的低通气反应，艾司氯胺酮还能改善重症监护病人自发呼吸的吸气流量。这些发现进一步支持艾司氯胺酮在镇静过程中维持通气控制的作用。

艾司氯胺酮引起的呼吸刺激效应机制仍不完全明了。可能的机制包括肾上腺素能刺激、NMDA受体阻断和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体调节。艾司氯胺酮增强交感神经放电并抑制去甲肾上腺素的再摄取，这两者可能通过增强脑干呼吸网络中的呼吸活动发挥作用。NMDA受体阻断的直接效应源于在MEPC2基因功能失常的小鼠中观察到的现象，该基因与呼吸不稳定性和长期的呼吸暂停相关，艾司氯胺酮能够减少呼吸暂停的次数并有效刺激呼吸。最后，艾司氯胺酮的活性代谢物羟基诺艾司氯胺酮（HNK）作用于AMPA受体系统。AMPA受体在脑干呼吸网络中扮演着重要的调节角色，如参与节律生成和呼吸驱动的前波次金格复合体。AMPA受体激动剂，如兴奋性艾司氯胺酮，可以在呼吸抑制或低通气的条件下刺激呼吸。HNK通过作用于AMPA受体，可能增强呼吸驱动并对抗艾司氯胺酮对通气的抑制作用。最后，艾司氯胺酮对急性脑功能的兴奋性效应可能激活行为性呼吸控制，进而刺激呼吸。

艾司氯胺酮对缺氧通气反应的影响

在稳态血药浓度下，艾司氯胺酮对急性缺氧通气反应（AHR）和持续缺氧通气反应（SHR）产生了轻微并不显著的增加。我们认为，整体的通气效应与艾司氯胺酮的抑制性和兴奋性效应有关。在犬类实验中，使用对映体艾司氯胺酮（10 mg/kg静脉推注，随后以0.5 mg/kg/min的剂量持续输注）对缺氧通气敏感度产生了约20%的抑制作用，但对高碳酸血症与AHR的相互作用没有影响。同样的犬类实验中，戊巴比妥显著减少了缺氧敏感度，减少幅度超过60%，并显著降低了CO₂与O₂的相互作用。尽管我们研究中的平衡更倾向于温和的呼吸兴奋效应，但犬类数据表明艾司氯胺酮对呼吸有轻微的抑制作用。

艾司氯胺酮对AHR、HVD和SHR无显著影响，可能与其抑制性与兴奋性效应之间的平衡有关。我们认为，缺乏AHR抑制效应的另一个可能原因是行为性通气控制的激活。AHR和SHR特别容易受到唤醒状态和兴奋性大脑状态的影响。我们以前曾观察到，低剂量异氟烷激活行为性控制通气、可以抵消AHR的抑制作用。这一机制也可能在本研究中影响了艾司氯胺酮对AHR和SHR的反应。行为学问卷显示大脑兴奋性状态增加，警觉性和镇静分数上升（提示焦虑增加），同时内外部感知受损。许多受试者并未觉得药物的"high"感觉愉悦。所有这些大脑功能的变化可能会改变AHR和SHR的反应幅度。

研究局限性

本研究是在健康年轻志愿者中，在严格条件控制下进行的。因此，这种实验条件与接受艾司氯胺酮治疗的患者的临床情况相差较大，我们的结果仅反映了艾司氯胺酮在这种实验室条件下对急性缺氧通气反应（AHR）和持续缺氧通气反应（SHR）的药理效应。我们认为，在患有共病和长期服药的患者中，因患者的个体因素和多药物使用，可能会导致反应减弱。然而，与其他麻醉药物相比，使用最大剂量1 mg/kg的艾司氯胺酮对缺氧通气控制没有显著的负面影响。

结论

总之，1 mg/kg静脉注射的艾司氯胺酮能够维持急性（5分钟）和持续（20分钟）等碳酸血症性缺氧的通气效果。需要在接受艾司氯胺酮治疗的患者中进行进一步的研究，以确定我们的发现是否可以转化到临床应用中。

参考文献

Acute effects of esketamine on hypoxic ventilatory response, haemodynamics, and brain function in healthy volunteers. DOI: 10.1016/j.bja.2024.08.040