肝硬化心肌病(Cirrhotic Cardiomyopathy, CCM)是指在排除其他心脏疾病的情况下，肝硬化患者出现的心脏功能障碍。CCM可导致心脏收缩和舒张功能障碍以及电生理异常，这些异常会增加心律失常、心力衰竭等心血管事件的发生风险。此外，CCM还可进一步加重肝硬化的其他并发症，如肝肾综合征等，影响患者的预后。

心肌成纤维细胞(CFs)的异常活化能够导致心肌纤维化与心室病理重构等后果，在心脏疾病的发生和发展中具有重要作用。心肌纤维化是CCM的重要病理表现。以往研究提示，Notch1在心血管疾病中通过抑制心肌纤维化发挥保护作用，但其上游调控机制与下游作用靶点仍需进一步明确。

2025年2月26日，安徽医科大学第二附属医院陶辉教授/上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授在心血管领域权威期刊JACC: Basic to Translational Science《美国心脏病学会杂志：基础与转化科学》在线发表了题为“Cirrhosis Promotes Cardiac Fibrosis Development by Inhibiting Notch1 in Cardiac Fibroblasts”的研究论文。该研究发现，Notch1缺失参与了CCM中的心肌纤维化病理进程，而CCM患者循环系统中高水平的TGF-β1通过DNA甲基化修饰机制抑制Notch1的表达，为CCM的干预提供新的治疗靶点和理论依据。

首先，研究者发现，CCM小鼠出现显著的心肌纤维化病理表型，同时伴随心脏收缩与舒张功能的下降，血清中TGF-β1的水平显著升高，使用中和抗体抑制TGF-β1能有效改善CCM小鼠心功能。另外，使用肝脏靶向的AAV8-TBG-shTGF-β1能够有效降低血清中的TGF-β1水平，证实其来源主要为肝脏。

研究者通过分析CCM小鼠的心肌组织与分离的CFs转录组数据，发现Notch1在CFs中的表达降低，通过构建Notch1-cKO小鼠，研究者发现Notch1的缺失是CFs异常活化与心肌纤维化发生的重要机制。过表达Notch1胞内结构域能够有效抑制CFs的异常激活，发挥心功能保护作用。

作者通过亚硫酸氢盐测序等技术，明确了Notch1表达下降的机制：DNA甲基转移酶3A (DNMT3A)介导了Notch1启动子区域的甲基化修饰，甲基-CpG结合蛋白2 (MeCP2)识别甲基化修饰位点并通过转录调控作用抑制了Notch1的表达。DNMT3A/MeCP2的表达升高由TGF-β1诱导。

综上，本研究揭示了CCM中CFs异常活化的机制：肝脏来源的高水平TGF-β1诱导DNA甲基转移酶水平升高，介导Notch1 DNA高甲基化，Notch1表达降低，导致心肌纤维化与心功能下降。靶向TGF-β1-DNMT3A/MeCP2-Notch1途径可以作为防治心脏重构的潜在干预策略。

本文的共同第一作者为安徽医科大学第二附属医院研究生孙赫与宋凯，通讯作者为安徽医科大学第二附属医院陶辉教授与上海交通大学医学院附属新华医院赵健元教授。

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原文链接：

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2024.11.015