桥小脑发育不全7型（pontocerebellar hypoplasia type 7, PCH7）是一种罕见的遗传性疾病，主要影响中枢神经系统的发育，特别是小脑和脑桥的结构。该病通常为常染色体显性遗传，表现为严重的神经发育障碍和多系统受累，目前尚无特效治疗方法。

近日，来自济宁医学院钟涛副教授、熊化保教授及济宁医学院附属医院生殖医学中心杨爱军主任等人，在本刊发表了题为“Novel heterozygous missense variants in the TOE1 gene linked to pontocerebellar hypoplasia type 7”的研究快讯，发现TOE1基因的新型杂合错义突变与PCH7相关，这些突变不仅导致典型的PCH7症状，还出现了新的临床表型，如外生殖器发育不良和多囊肾。研究结果为TOE1变异与神经系统综合征之间的相关性提供了额外的证据，并扩展了PCH7的遗传和表型表现谱，为诊断和遗传咨询服务提供了参考依据。

1 TOE1新型杂合错义突变表现出神经发育障碍及明显的PCH7疾病特征

在一名无临床表征的女性妊娠29周的产检中，发现胎儿双侧侧脑室增大、双侧小脑半球缩小、枕池增大以及胼胝体变薄（图1A、B）。进一步的MRI检查显示胎儿小脑体积减小、胼胝体细长且部分缺失、大池增宽、脑导水管变窄、幕上脑室扩张以及厚回症（图1C–F）。尽管医生多次对孕妇及其家属表明胎儿具有高患病风险，但他们仍决定继续妊娠。妊娠42周时，孕妇经自然分娩产下婴儿。婴儿出生后发育迟缓、面部表情丧失、肌肉张力高、双脚持续跖屈、1岁时仍无法站立和咀嚼、眼球无法跟随物体运动、持续性气管喘息以及只能饮流质食物，表现出了严重的神经发育障碍及明显的PCH7疾病表征。在患儿1岁10个月时使用Sanger测序法进行基因检测，发现婴儿携带TOE1基因的新型突变，分别为TOE1:c.1414T > G;p.(Cys472Gly) 和 TOE1:c.299T > G;p.(Leu100Arg)。

图1 TOE1基因突变与胎儿脑发育相关（原文Figure 1 A–E）

2 TOE1新型杂合错义突变伴随着新的临床表型出现

在患儿5个月常规体检中， B超检查未能在婴儿腹部探测到卵巢和子宫（图2A）。进一步视检发现，婴儿外生殖器呈女性样，未见睾丸，阴道口闭锁，会阴处有一个小阴茎，类似于尿道外口，尿液由此排出（图2B），患儿基因型为46, XY。

患儿出生1年10个月后，该名妇女再次妊娠至25周时，胎儿MRI扫描显示胎儿小脑体积小、胼胝体细长，与前一胎情况相似（图2C）。通过羊水穿刺进行全外显子基因组测序，确认胎儿同样携带TOE1位点变异（图2F），最终在孕29周时，该女性及其家属选择终止妊娠，分娩出一名死产婴儿。在征得家属和伦理委员会同意后，研究团队对死产婴儿进行了病理解剖。结果显示，这名婴儿显示出短阴茎、无睾丸（图2D）以及多囊性肾脏改变（图2E）。

图2 TOE1基因突变伴随着新的临床表型（原文Figure 1 G、I–L、N）

3 TOE1:c.1414和 TOE1:c.299位点突变改变了TOE1蛋白结构

遗传分析揭示该家系中TOE1基因的两个突变位点：c.299T > G;p.(Leu100Arg) 源自婴儿的父亲，引起第4外显子的氨基酸改变；c.1414T > G;p.(Cys472Gly)源自婴儿的母亲，导致第8外显子的氨基酸改变。更为重要的是，研究发现TOE1在物种间高度保守（图3A）。通过ITASSER软件分析TOE1蛋白结构，证实这两个突变位点均能引起TOE1蛋白结构的改变（图3B）。最后，研究团队通过String在线服务对潜在的相互作用蛋白进行总结和预测，揭示了可能与TOE1相互作用的蛋白分子。

图3 TOE1基因突变伴随着新的临床表型（原文Figure 1 O、P）

3 总结

TOE1:c.1414T > G;p.(Cys472Gly) 和 TOE1:c.299T > G;p.(Leu100Arg)位点变异是与PCH7疾病相关的新型错义突变，且伴随着新的发育缺陷表型。这些发现拓展了PCH7疾病中观察到的遗传和表型表现谱，为区分罕见的神经发育障碍提供了有益的见解，并为遗传咨询服务提供了重要的参考。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224000874

引用这篇文章：

Yang A, Kong X, Wang Q, et al. Novel heterozygous missense variants in the TOE1 gene linked to pontocerebellar hypoplasia type 7. Genes Dis. 2025;12(1):101290.