非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，通常在晚期才被诊断出来，治愈机会有限。尽管新辅助化疗联合免疫治疗已成为局部晚期NSCLC的标准治疗方案，但患者对治疗的反应存在显著差异。肿瘤免疫微环境（TIME）与免疫治疗反应密切相关，但其在治疗结果中的异质性尚不明确。为了更好地理解TIME在抗PD-1治疗NSCLC中的作用，研究团队对234例接受新辅助化疗联合免疫治疗的NSCLC患者进行了单细胞RNA和TCR测序，旨在揭示与短期病理反应和长期无复发生存相关的免疫异质性。

近日，国际权威期刊Cell Metabolism上在线发表了题为“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer”的最新研究成果，该研究通过对234例接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者进行单细胞测序，构建了肿瘤免疫微环境的图谱，识别出5种与治疗反应相关的免疫亚型。研究发现NK细胞、记忆B细胞等与良好反应相关，而T细胞亚群的克隆扩增特征揭示了非反应患者的异质性。此外，Tex相关细胞中Texp细胞的比例与无复发生存期相关，可作为预测复发风险的标志物。

研究团队对234例接受新辅助化疗联合免疫治疗的NSCLC患者的手术肿瘤样本进行了单细胞RNA和TCR测序，构建了一个包含1,254,749个肿瘤浸润免疫细胞的高质量图谱，涵盖了肿瘤浸润T细胞、自然杀伤（NK）细胞、B细胞和髓系细胞等51种免疫细胞亚型。通过非负矩阵分解（NMF）分析，识别出5种不同的TIME亚型，每种亚型具有独特的免疫细胞亚群组成和主要病理反应（MPR）率。其中，TIME-NK（NK细胞丰富）亚型的MPR率最高（75.9%），TIME-BE（B细胞丰富）亚型次之（68.6%），而TIME-Treg（调节性T细胞丰富）和TIME-Mye（髓系细胞丰富）亚型的MPR率较低。

研究发现，MPR患者中FGFBP2+ NK/NK-like T细胞和记忆B细胞的水平显著升高，而前体耗竭T细胞（Texp细胞）与MPR相关。进一步分析表明，NK细胞和NK-like T细胞中的FGFBP2+亚群具有更高的细胞毒性潜力，且与化疗响应相关。在TIME-BE亚型患者中，观察到B细胞聚集体形成，这些聚集体可能代表三级淋巴结构（TLS），与免疫治疗反应相关。

通过对T细胞克隆扩增特征的分析，研究团队揭示了非MPR患者的异质性。在TIME-Teff（效应T细胞丰富）和TIME-Treg亚型患者中，T细胞亚群组成存在显著差异。TIME-Teff患者中效应记忆T细胞和驻留记忆T细胞亚群丰富，而TIME-Treg患者中则以调节性T细胞和滤泡辅助T细胞亚群为主。此外，研究还发现，非MPR患者中T细胞克隆扩增模式存在差异，表现为Tex相关细胞和CCR8+ Treg细胞克隆扩增的异质性。

研究团队进一步探讨了免疫特征与无复发生存（RFS）之间的关系。结果表明，Tex相关细胞中Texp细胞的比例与RFS显著相关，每增加10%的Texp细胞比例，复发风险降低51%。相比之下，CCR8+ Treg细胞在所有Treg细胞中的比例与RFS呈负相关。这些发现表明，Tex相关细胞中Texp细胞的比例可以作为识别非MPR患者复发风险的免疫特征，其预测准确性高于病理反应率。

综上所述，本研究通过构建大规模单细胞图谱，揭示了抗PD-1治疗NSCLC患者中免疫微环境的异质性。研究识别出5种不同的TIME亚型，每种亚型具有独特的免疫细胞组成和治疗反应特征。研究结果为NSCLC的免疫治疗提供了新的见解，有助于更好地理解免疫治疗反应的异质性，并为患者分层和治疗策略的优化提供了依据。未来的研究可以进一步探索这些免疫特征在临床实践中的应用价值，以及如何通过调节免疫微环境来提高免疫治疗的效果。

图 本研究模式图

原始出处：

A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer. Cell. 2025 Mar 19:S0092-8674(25)00291-0. doi: 10.1016/j.cell.2025.03.018. Epub ahead of print. PMID: 40147443.