精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神疾病，其特征包括幻觉、妄想等精神病性症状。尽管神经影像学研究已经揭示了SCZ的神经生物学机制，但传统的病例对照研究往往忽略了患者之间的个体差异。近年来，规范建模（Normative Modelling, NM）作为一种新兴的统计方法，能够通过建立健康对照组的参考模型，量化个体患者的异常程度，从而更好地理解疾病的异质性。本研究旨在将NM应用于多巴胺系统的分子神经影像数据，特别是通过PET成像技术，探索SCZ和首发精神病（FEP）患者的多巴胺能异常。

研究首先使用了两种PET示踪剂（[11C]-(+)-PHNO和[18F]FDOPA）来构建健康对照组的规范模型。[11C]-(+)-PHNO用于测量D2/3受体密度，而[18F]FDOPA则用于评估多巴胺合成能力。为了消除不同扫描仪和研究中心之间的差异，研究采用了两种数据协调方法：高斯核平滑和Combat协调。通过比较这两种方法，研究发现Combat协调在减少扫描仪效应方面表现更优。随后，研究将Combat协调应用于[18F]FDOPA数据，构建了多巴胺合成能力的规范模型，并将其应用于多个独立的患者队列，包括SCZ和FEP患者。

图1：[11C]-(+)-PHNO PET规范建模的图像协调效果

研究结果显示，SCZ和FEP患者在多个脑区表现出显著的异常偏离，尤其是在前额叶和颞叶皮层。与健康对照组相比，患者表现出更高的极端偏离比例（约3倍增加），尽管这种偏离模式在不同患者之间存在较大的异质性。具体而言，FEP患者在前额叶和颞叶区域表现出更多的正极端偏离，而慢性SCZ患者则表现出更多的负极端偏离。此外，研究还发现，患者的极端偏离与临床症状（如PANSS评分）之间存在显著相关性，尤其是在前额叶和颞叶区域。这些发现表明，多巴胺功能的异常不仅局限于纹状体，还涉及皮层区域，提示了SCZ和FEP患者在皮层多巴胺代谢方面的潜在异常。

在治疗反应预测方面，研究发现，基于纹状体[18F]FDOPA信号的规范模型能够有效预测患者对抗精神病药物的治疗反应，其预测性能与传统的动力学模型相当。然而，当将分析扩展到全脑时，预测性能显著下降，这可能与[18F]FDOPA示踪剂在纹状体的敏感性较高有关。此外，研究还发现，患者的极端偏离模式在不同疾病阶段（如FEP和慢性SCZ）之间存在显著差异，提示了疾病进展对多巴胺功能的影响。

图2：健康对照组和患者中极端偏离的重叠图

综上所述，本研究首次将规范建模应用于多巴胺系统的分子神经影像数据，揭示了SCZ和FEP患者在皮层和纹状体多巴胺功能方面的异常模式。研究结果表明，规范建模不仅能够量化患者的个体差异，还能够为治疗反应的预测提供新的生物标志物。未来的研究可以进一步探索其他分子靶点的规范建模，以推动精神疾病的精准医学发展。

原始出处：
Giacomel, A., Martins, D., Nordio, G. et al. Investigating dopaminergic abnormalities in schizophrenia and first-episode psychosis with normative modelling and multisite molecular neuroimaging. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-02938-w