肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率长期位居首位，而术后复发和转移是导致早期肺癌患者死亡的主要原因。因此，术后随访监测显得尤为重要。通过有效的随访，可以早期发现复发、转移病灶或第二原发肿瘤，并及时干预和治疗，从而延长患者生存期，提高生活质量，改善总体预后。

针对基因检测在非小细胞肺癌术后患者中的价值，小编整理了几个问题：1.EGFR突变非小细胞肺癌什么情况下建议术后辅助靶向治疗？2.ALK融合非小细胞肺癌什么情况下建议术后辅助靶向治疗？3.基因检测对非小细胞肺癌患者术后随访方案有啥影响？4.携带驱动基因突变的肺癌患者为啥需要格外关注脑转移风险呢？5.IA期非小细胞肺癌术后，辅助治疗究竟有无必要？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了山东第一医科大学附属省立医院——张敏教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：

1.EGFR突变非小细胞肺癌什么情况下建议术后辅助靶向治疗？

张敏教授：

我们今天主要讨论的问题首先是关于IB-III期的EGFR突变肺癌患者。很多的人都会问到一个问题，就是关于辅助靶向治疗。我们知道，最新公布的ADAURA研究提示，当时纳入患者的全部是IB-IIIA期患者做完手术以后是R0切除；大家知道R0切除就指的是当初的肿瘤是完全切除的，而且手术边缘它的病理学是阴性的。这个标本检测了EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的患者过程中，一部分患者就吃了奥希替尼作为术后的一个辅助治疗，而另一部分患者就是对照，吃的是安慰剂。口服药物奥希替尼最早的时候实验结果是两年，但是现在我们公布了长期口服三年的一个实验结果。大家当然最关心的是它的总生存率，也就是我们通常说的OS。最后我们实验获得的结果是，如果做完手术，R0切除患者，不管你是IB期的还是II期的，还是IIIA期的患者，最后的五年的存活率达到了 88%。这是其实是一个非常惊人的数字。而我们的实验对照组，也就是没有吃奥希替尼的治疗的患者只有78%。两组患者之间相差高达 10%。而且我们都知道奥希替尼它是有一定的副作用，包括腹泻、皮疹，甚至间质性肺炎。但是我们惊奇的发现，经过这三年的治疗，患者的副反应的发生率非常低。也就是大多数的患者可以耐受，而且副作用非常小，安全性比较良好。大多数的患者出现的副反应是轻度和中度的。

还有一个埃克替尼，它也可以作为我们的辅助治疗的一个靶向治疗的药物。它的临床实验来自于EVIDENCE研究。EVIDENCE研究他最后研究的结果纳入的患者的种类是略有差别的。他只收集了II期到IIIA期的一个手术切除，他当时要求患者也是R0切除。在这个过程中我们可以看到最后他的术后口服的时间和刚才我们提到的ADAURA研究略有不同。它是口服埃克替尼两年，相比标准的含铂化疗，那么埃克替尼治疗的患者肿瘤不复发的时间也就是我们通常说的DFS，DFS也显著延长。这也充分的证实了II期到III期的EGFR敏感突变的患者，患者如果使用靶向治疗是非常有效的，那么它的靶向辅助治疗可以明显的改善患者DFS和OS。但是是否使用辅助靶向治疗，对于患者的综合的一个身体的状况，药物的副作用以及经济承受能力，它是一个综合考评的指标。所以我们的所有的肿瘤患者都提倡个体化的治疗方案，这也是我们术后辅助靶向治疗非常重要的一个标准。

绘真：

2.ALK融合非小细胞肺癌什么情况下建议术后辅助靶向治疗？

张敏教授：

关于ALK融合阳性，在肿瘤患者中，我们称为是钻石突变。因为ALK融合较EGFR突变的患者，它的PFS和OS得到显著的一个延长。但是ALK融合阳性的患者他有个非常特殊的特点，就是发病的时候相对比较年轻，而发病的时候他的脑转移的概率是比较高的。ALK突变阳性，我们到目前为止检测率是 1%-7%，根据我们检测的方法略有差别，它很容易侵犯周围的组织，早期发生转移。因此做完手术的时候，它的复发率是非常高的，辅助靶向治疗显得尤为重要。

在我们最早的一项ALINA研究中，纳入了 257 个ALK融合阳性的患者，而且是IB期、II期或者IIIA期。当时手术切除也要求是R0切除的患者。不管有没有淋巴结的转移，都纳入了该研究。这些患者也被分成了两组，一部分是用标准的辅助化疗的模式来治疗，另一组是口服我们的二代的ALK TKI，也就是我们说的阿来替尼。阿来替尼口服的时间也通常是两年，经过中位 27.8 个月，也就是超过两年时间的随访，在 231 个II期到IIIA期患者，阿来替尼和辅助化疗比起来，我们可以看到，复发、转移或死亡的风险降低了 76%。而且两年的时间，阿来替尼的患者没有复发的比例高达 93.8%，化疗组只有 63%。而到了三年的时间，阿来替尼组的患者没有复发的比例高达 88.3%，而化疗组只有 53.3%。也就是我们做完手术以后有ALK突变的患者。即使你给予了充分的一个辅助化疗的治疗手段，在三年的时候仍有接近 50% 的患者出现了复发。在所有的参加的患者中，阿来替尼的患者有明显的生存获益。还有最重要的一个好消息就是说阿来替尼它作为一个ALK TKI靶向治疗作为辅助治疗的手段已经进入医保了。进入医保就意味着更多的患者经济负担明显减轻，有长期口服阿来替尼的机会，给更多的患者带来福音。

单纯的使用阿来替尼，它的五年的OS率也达到 50% 以上。而且它（ALK TKI）最长的OS目前公布的结果是 89.1 个月。三代ALK TKI（洛拉替尼）到现在它的PFS最低是 64.3 个月。随着治疗时间的延长，它的OS有可能突破十年。进一步告诉我们大家，对于ALK TKI这类药物，我们应该给予充分的信心。对于有ALK突变的患者，手术是最经典的治疗模式，但是它的辅助治疗会让更多的患者明显获益。

绘真：

3.基因检测对非小细胞肺癌患者术后随访方案有啥影响？

张敏教授：

对于肿瘤患者，手术切除长期生存的概率会明显增加。但是现在我们要提醒大家的是，并不是做完手术，患者就没有其他的事情需要做了。刚才我们提到的一个治疗手段，就是我们的辅助靶向治疗非常重要，但是随访也很重要。有些患者携带基因突变，现在我们检测的范围非常广泛，最常见的EGFR突变，包括ALK突变，MET，比较少见的ROS1突变等等。在这种情况下我们需要辅助治疗。辅助治疗在前两年的时候可能是比较密集的。我们都知道刚才提到的奥希替尼也好，埃克替尼也好，包括我们提到的阿来替尼也好。但是肿瘤的患者在不同的治疗阶段，它的复发风险是不一致的这就影响了我们随访的频率和检查的项目。比如一位患者如果属于IB到III期的患者，如果他是EGFR敏感突变的患者，而且手术当时是R0切除，那么可以开始吃靶向药。这个过程中 2-3 年的时间，靶向治疗是非常安全的。这时候它的复发的风险相对比较低。我们推荐每六个月复查一次。但是停药以后，很多的患者会出现不同程度的复发。在这个过程中，它的复发风险就会明显增加。因此停药后并不是我们应该放松警惕，觉得我们的治疗周期完全完成，而是应该更密集的随访。因此我们推荐如果停药以后，第 1-2 年的时候需要每三个月随访一次，这样的时候我们能及时发现问题，及时发现患者的复发。如果停药以后 3-4 年相对来说就比较安全了。到第五年的时候，通常我们说的五年的OS率就指的是五年的生存期，它的随访次数可以明显减少。那么对于那些既没有EGFR敏感突变，也没有ALK融合突变的患者，术后多采用辅助化疗。

还有辅助治疗包括免疫治疗，也就是我们通常说的IMpower 010临床实验。免疫治疗在IB和III期的患者，他的复发高峰期则集中在术后两年内。因此前两年的时候我们需要每三个月复查一次，之后也会相应的减少复查的频率。因为我们在这个过程中，免疫治疗它是长拖尾效应的，它和靶向治疗是略有差异的。那么在随访的过程中，我们就要根据患者基因突变的类型、PD-L1表达的状况，我们选用的是靶向治疗还是免疫治疗，而决定患者的随访时间。而这个随访的过程需要去正规医院完成随访。包括我们的血液的检查，包括肿瘤标记物的检查，包括我们影像学的检查，为更多的患者保驾护航。

绘真：

4.携带驱动基因突变的肺癌患者为啥需要格外关注脑转移风险呢？

张敏教授：

驱动基因阳性的患者，我们在辅助性检查的时候，一定要注意颅脑CT或者是颅脑核磁共振的辅助性检查。这是因为如果你有基因突变，那么这类患者发生脑转移的概率会明显增加。比如我们的EGFR突变，比如我们ALK重排的患者，比没有这些突变的患者更容易发生脑转移。而ALK突变阳性的患者，他甚至在早期的时候就发生脑转移。很多药物耐药也是因为单一脑转移出现的一个结果。那么研究发现如果是EGFR突变的一个患者，他的三年累计脑转移发生率高达 29.4%-60.3%。如果按最高的概率算的话，那么意味着每 10 个患者里就有 6 个患者会发生脑转移，这是第一方面。第二方面的时候，就是有基因突变的患者，脑转移发病的时间比较早。那么驱动基因突变会让癌细胞更加活跃，有更多的机会跑到大脑里去。ALK阳性的患者，他从确诊到脑转移中位生存仅 88 天。第三个就是最重要的一点，患者一旦发生脑转移，生存时间会明显缩短，最重要的患者的生活质量会显著下降。那么在这种情况下我们应该怎么办呢？首先是早发现早治疗，适当的增加随访的频次。患者要留意自己的身体变化，包括患者有没有出现头痛，有没有出现恶心，有没有出现呕吐，有没有出现全身的乏力，甚至是肢体活动不灵或者是说话不清楚。最重要的如果出现突然癫痫的情况，如果出现这些症状，一定要及时安排检查。还有一部分患者甚至出现的是一个以发热为主要表现的症状，那么颅脑增强的核磁共振当然是作为最优选的。虽然我们的平常的颅脑的CT也能发现脑转移，但是它仅限于脑转移病灶比较显著的时候。颅脑的核磁共振的平扫发现不了脑膜转移。即使我们做了颅脑的核磁共振的强化，在这种情况下，部分脑膜转移的患者仍然不易被发现。

对于没有症状的脑转移的患者，一般会先使用靶向药物治疗。因为有很多的靶向治疗的药物都可以控制脑部的一个肿瘤转移。除了靶向药物的常规治疗，我们还可以考虑靶向药物的增量。在这种情况下，部分脑转移患者可以获得明显的一个控制，明显延长生存时间。总之如果你有基因突变，既是我们肿瘤患者的福音，同时在随访的过程中，脑转移一定要作为一个重要的环节，让我们大家备受关注。

绘真：

5.IA期非小细胞肺癌术后，辅助治疗究竟有无必要？

张敏教授：

随着我们大家现在对自己健康的关注，每年我们体检的时候都会做个低剂量的螺旋CT评估我们肺部的肺结节的情况。很多的患者在进行肺结节筛查的时候，早期发现的病变得以进行手术。这就是我们IA期的患者为什么越来越多的原因。

很多人都问到一个问题，IA期的患者术后R0切除有没有必要开展术后的辅助治疗？其实关于这个问题到目前仍是争议的热点。但是大家得出统一的结论是，如果这个肿瘤的生长有不良生长方式，这种情况下，如果你开展术后的辅助治疗，患者是可能获益的。那么不良的生长方式包括了什么？首先是向气腔的播散，气腔播散就意味着癌细胞可能沿着气道扩散，可能有转移的影响。第二个就是脉管侵犯，脉管的侵犯意味着癌细胞已经穿破了我们的血管，包括我们的淋巴管，有全身转移的机会。

如果是病理显示为实性或微乳头状的一个腺癌，这时候就提示这个肿瘤的恶性程度比较高，复发风险大。如果从基因检查的角度看，这个情况下患者出现的是KRAS G12C突变，我们都知道这是高度耐药的突变。那么这部分患者就预示着他的治疗效果欠佳。出现这种情况下，根据患者的承受能力、临床症状、身体健康状况，包括他的评分，我们决定是否应该早期开展我们的术后的靶向治疗。另外即使存在上述的高危因素，临床也会谨慎评估，会充分考虑患者的身体状况。如果患者年龄很大，而且患者的一般情况很差，身体较为虚弱，或者是本身有多种基础疾病，或者是口服靶向药以后副作用比较明显，患者不能耐受。那么在这种情况下，可能靶向治疗也需要慎重。总之关于我们的肺癌术后，关于靶向治疗，包括辅助治疗、化疗、免疫治疗，是应该遵循个体化的原则的。