背景：本研究旨在探讨艾司氯胺酮对接受体外循环心脏瓣膜手术的成人术后谵妄风险的影响。

方法：这是一项随机、三盲、对照试验，纳入了116名美国麻醉医师协会（ASA）Ⅱ或Ⅲ级和纽约心脏协会（NYHA）Ⅱ或Ⅲ级的成年患者，这些患者接受了体外循环下的心脏瓣膜手术。在麻醉诱导前，通过静脉注射给予艾司氯胺酮（0.25毫克/千克）或安慰剂。主要结局是术后7天内每日两次的术后谵妄评估，定义为根据3分钟混乱评估法（CAM）或重症监护病房混乱评估法（CAM-ICU）进行的阳性谵妄诊断。还记录了谵妄持续时间和谵妄亚型。患者的认知状态在基线、出院时、术后30天和术后3个月时通过简易精神状态检查测量。

结果：共纳入112名患者（平均年龄，52岁；53.6%女性），其中56名患者被分配接受艾司氯胺酮治疗，另外56名患者被分配接受安慰剂。在艾司氯胺酮组中，13名（23.2%）患者出现术后谵妄，而在安慰剂组中，25名（44.6%）患者出现术后谵妄（相对风险(RR)，0.52；95%置信区间（CI），0.28–0.91；P = .018）。艾司氯胺酮组中有13名患者（23.2%）和安慰剂组中有24名（42.9%）患者出现多次谵妄发作（RR，0.54；95% CI，0.28–0.92），并且13名（23.2%）与22名（39.3%）患者表现出兴奋型亚型。

结论：在麻醉诱导前静脉注射单剂量艾司氯胺酮（0.25mg/kg）可降低ASA分级Ⅱ或Ⅲ的相对年轻患者接受心脏手术后谵妄的发生率。

关键点

问题：在术后最初7天内，在麻醉诱导前接受静脉注射艾司氯胺酮（0.25 mg/kg）的成年患者术后谵妄发生率是否低于接受安慰剂的患者？

结果：与安慰剂相比，麻醉诱导前静脉注射单剂量艾司氯胺酮（0.25 mg/kg）可降低接受体外循环心脏手术患者谵妄的发生率。

意义：我们的研究结果提供了证据，支持艾司氯胺酮在预防术后谵妄中的作用。

引言

术后谵妄（POD）是一种广泛被诊断不足且常常治疗不当的医疗状况，影响了约30%至50%的所有手术患者。这些患者对手术的反应各不相同，其中，行体外循环心脏手术的发生率最高。POD显著增加了医疗成本，并且在很大程度上降低了多种长期疾病患者的生活质量，因此被公认为影响术后患者健康的主要问题。POD与持续的认知下降有关，并且是术后认知功能障碍（POCD）的一个重要风险因素，在术后一个月时尤为显著。

多种潜在因素POD的发展有关，如高龄、体弱和复杂合并症的存在。此外，紧急手术和使用精神药物也被确认为重要的诱发因素。麻醉药物与POD的发展有关，尽管其病理生理机制尚不清楚。

氯胺酮是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，通过阻断NMDA受体的激活和刺激冲动的传递发挥神经保护作用。一项小样本量的随机对照试验（RCT）显示，单次低剂量氯胺酮给药显著降低了心脏手术后围术期谵妄的发生率。另一项RCT也得出了类似的结果:氯胺酮给药导致心脏手术后围术期谵妄的发生率下降。然而，一项多中心临床试验显示，在非心脏手术患者中，氯胺酮的效果有限。因此，氯胺酮在预防围术期谵妄方面的潜力似乎有限，其解离效应和潜在滥用限制了其广泛应用。

艾司氯胺酮（s- 氯胺酮）是氯胺酮的右旋异构体，由于其对NMDA受体的亲和力更强，其麻醉效力是氯胺酮的两倍。艾司氯胺酮的药理特性与氯胺酮相似，包括镇静、镇痛、抗抑郁和认知改善效果，其体内清除率较快，导致不良反应较少。2019年，艾司氯胺酮被批准作为快速治疗难治性抑郁症的药物，在美国和欧洲使用。为了避免滥用，该药物必须在具有相关监测条件的医疗机构中开具并使用。同一年，艾司氯胺酮被中国国家药品监督管理局批准，并按照一类精神药物的管理规定严格管理。一项研究表明，接受s-氯胺酮治疗的健康志愿者海马亚区的整体体积发生了促进神经可塑性变化，表明可能有认知功能益处。尽管艾司氯胺酮的效力更强，不良反应发生率更低，但支持其降低POD风险的有效性的证据有限。因此，我们设计了这项随机、三盲、安慰剂对照试验，以检验主要假设：在接受心脏瓣膜手术麻醉诱导前接受艾司氯胺酮治疗的成人患者，在术后最初的7天内，POD的发生率低于接受安慰剂治疗的患者。

方法

研究设计

本研究是一项单中心、前瞻性、三盲随机对照试验。该试验已获得贵州医科大学附属医院医学科学伦理委员会的批准（批准号：2022(716)），并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2100050859，首席研究员：J. Shi，注册日期：2021年9月5日，网址：https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=126723），在首位患者入组前完成。研究按照《随机对照试验报告的统一标准》（CONSORT）声明进行报告。在这项RCT中，共有116名患者以1:1的比例随机分配至艾司氯胺酮组（n=58）或安慰剂组（n=58），时间范围为2022年8月至2022年11月。所有参与者均签署了书面知情同意书。患者、参与术中管理的医务人员、研究者和结局评估者均处于盲态。

患者

患者 年龄在18岁及以上的患者，若美国麻醉医师协会（ASA）分级为II级（轻度全身疾病）或III级（重度全身疾病），纽约心脏协会（NYHA）分级为II级（轻微体力活动受限）或III级（显著体力活动受限），并且计划进行心脏瓣膜置换手术，则有资格参加本试验。我们排除了有神经精神疾病史（双相障碍或精神分裂症）、智力障碍或简易精神状态检查（MMSE）评分<24，或可能影响其术前评估能力的言语障碍的患者。此外，如果候选人存在未控制的合并症（如高血压、糖尿病、癌症和血液病），或有精神活性药物滥用史，严重肝功能不全（Child-Pugh C级），或肾功能不全（肾小球滤过率<30 mL/min或肌酐>2.5 mg/dL），则也会被排除。

随机化和盲法

一旦获得知情同意，符合条件的患者通过计算机生成的分配列表随机分配，该列表使用了社会科学统计软件包（SPSS） 23.0版本中的简单随机化方法，分配比为1：1。我们生成的随机化代码未使用随机区组 ，然后安全地密封在信封中。分配情况一直保密 ，直到麻醉前，研究团队的一名成员仅负责准备研究药物，不参与后续任何研究，在手术前打开了信封，在麻醉准备室配制研究药物，将研究药物置于无菌药盘中，送往手术室（两种药物均为无色透明）。研究人员根据每位患者的随机编号，将相应的无菌药盘交给手术室的麻醉师。参与术中管理的患者 、麻醉师和外科医生，以及负责数据收集和随访访问的研究人员和统计人员均不知晓分组情况。

艾司氯胺酮组患者接受含0 .25mg/kg 艾司氯胺酮的生理盐水溶液，总体积为10 mL，安慰剂组患者接受生理盐水10 mL。

围手术期管理

进入手术室后，采用标准化方法监测关键生理变量，如平均动脉压（MAP）、外周血氧饱和度（SpO2）、中心静脉压（CVP）、呼气末二氧化碳分压（PetCO2）和动脉血气。研究药物首先由麻醉医生静脉给药，根据标准化麻醉方案立即进行麻醉诱导。两组均采用相同的麻醉方案，包括以下成分的小剂量：咪达唑仑 0.05 mg/kg 静脉注射IV、舒芬太尼 0.5 µg/kg 静脉注射IV、依托咪酯 0.3 mg/kg静脉注射 IV、罗库溴铵 0.6 mg/kg静脉注射 IV。麻醉维持通过持续静脉输注0.5至1 µg·kg^–1·h^–1的舒芬太尼和3至8 mg·kg^–1·h^–1的丙泊酚，吸入七氟醚，最低呼气末浓度为0.5至1最低肺泡浓度（MAC），以及根据手术过程和患者术中情况的罗库溴铵静脉注射。平均动脉压维持在65 mmHg（±20%的基线值）。呼气末二氧化碳保持在35至45 mmHg范围内。区域脑氧饱和度（rcSO2）也进行了监测，整个手术过程中保持在>50%或±20%的基线值。直肠温度在体外循环（CPB）期间维持在32至35 °C。

所有患者均接受了术中静脉回输自体血液。在体外循环（CPB）期间，当血细胞比容低于21%或手术期间低于24%时，红细胞输注由操作者决定。所有病例均常规使用细胞回收器。

术后，患者被转至重症监护室（ICU）接受术后护理，具体护理方案由ICU主治医生决定。一旦患者达到拔管标准（意识清醒、血流动力学稳定和自主呼吸良好），即考虑拔管。主要使用右美托咪定（1至1.5 μg/kg·h⁻¹）进行术后镇静。当右美托咪定的最大剂量不足以实现满意的镇静效果时，会考虑给予小剂量异丙酚以增强镇静效果。

患者术后通过静脉自控输注舒芬太尼（1 µg/mL），背景输注速率为2 mL/h，PCA剂量为2 mL，锁定时间为15分钟。该方案在术后最多使用48小时。补充镇痛选项包括阿片类药物（吗啡、可待因或舒芬太尼）或非甾体抗炎药（NSAIDs、氟比洛芬酯、帕罗昔布）。

结果

主要结局是POD，定义为术后7天内任何时间点根据混乱评估方法（CAM ）标准的阳性谵妄评估。POD 通过CAM 或ICU 混乱评估方法（CAM-ICU）每日两次（7:00-9:00和19：00-21:00） 进行二分类评估。中文版CAM已在自主呼吸患者中验证，具有可接受的敏感性和特异性。谵妄持续时间、谵妄亚型 、POD 多次发作次数（定义为术后最初7 天内多次发生的谵妄）、POD 发病时间和患者接受控制POD 症状药物的情况也被记录。我们将POD 亚型分为：高活动性（RASS评分始终为阳性，从+1到+4）和低活动性（RASS评分始终为中性或阴性，从-3到0）。谵妄评估的评估人员由顾问精神病学试验合作者（贵州医科大学附属医院精神科，QS）进行了全面培训。当谵妄伴有行为和情绪障碍，导致患者极度痛苦，对患者和其他人的安全构成威胁，并阻碍了基本检查和治疗程序时，在精神科医生咨询后服用利培酮或奥氮平。

我们使用MMSE对认知功能进行评估，评分范围为0至30分，分数越高表示功能越好。认知测试在手术前1天、术后7天、30天和3个月时进行。其他预设结果包括自评抑郁量表（SDS）评分、术后机械通气持续时间、术后并发症、ICU住院天数以及术后住院天数。SDS评分在术前1天和术后第7天进行评估。执行认知和抑郁评估的研究人员接受了顾问精神科医生试验合作组的培训并受到监督。

统计分析

对连续变量的分布进行了正态性检验。显示正态分布的数据以均值（标准差）表示，显示偏斜分布的数据使用中位数和四分位数（Q1到Q3）表示。

我们的主要目的是使用aχ 2检验评估干预与对照组相比在7天内发生POD 的治疗效果，并将结果表示为相对风险（RR）值和95%置信区间（CIs）。

此外，使用Kaplan-Meier 生存分析和对数秩检验分析了首次谵妄发作数据的时间。干预组（与对照组相比）对结果MMSE评分的影响通过广义估计方程模型评估，固定效应包括接受艾司氯胺酮治疗的患者组、时间（手术后7天、 1个月和3个月）、治疗组×时间交互作用以及基线MMSE评分，随机效应为参与者。组间差异通过Mann-Whitney U检验评估， 同时计算Hodges-Lehman 中位数差异并给出95% 置信区间。

我们评估了治疗效果在预设基线变量各水平上的异质性，包括年龄（≤50岁或>50岁）、性别（女性或男性）、ASA身体状态（II级或III级）、NYHA分级（II级或III级）、手术时间（≤4小时或>4小时）和体外循环时间（≤2小时或>2小时）。通过评估治疗与协变量之间的相互作用来进行分析。如果P值小于0.008 （Bonferroni校正给出的显著性标准为0.05/6），则认为相互作用具有统计学意义，所有报告的P值均为双侧。所有分析均使用R软件4.0版进行（R Foundation for Statistical Computing,https://www.r-project.org/）。

样本量的估计是基于我们机构中适合进行体外循环心脏瓣膜置换手术的患者队列，其中POD的发生率为45%。我们预计招募106名患者（每组53名），以实现80%的把握检测出POD绝对减少25%，并设定双侧显著性水平为0.05。因此，我们计划招募116名患者（每组58名），以考虑到预计的8%退出率。患者将主要在分配给他们的组内进行分析，并接受指定的治疗，排除那些因手术取消或在麻醉前撤回同意的患者（按方案人群）。对于主要结局，我们还将基于是否接受指定治疗以及主要结局的评估，在修订后的意向治疗（ITT）人群中进行分析。

结果

2022年8月至2022年11月期间，共有116名符合条件的患者被随机分配到艾司氯胺酮组（n = 58）或安慰剂组（n = 58）。在入组患者中，有4名因术后7天随访期间数据缺失或撤回同意而被排除。最终分析共纳入112名患者（艾司氯胺酮组：56名，安慰剂组：56名）（见图1）。两组的人口统计学和基线变量基本平衡，唯一一个显著例外是术前慢性心力衰竭在安慰剂组患者中较为少见（见表1）。艾司氯胺酮组在麻醉诱导前给予的中位剂量为15.0毫克（四分位数范围：12.5–16.5）。此外，在术中麻醉维持药物剂量、手术类型、手术时间、体外循环（CPB）持续时间和输血治疗方面，两组之间未观察到显著差异。更多详细信息请参见补充数字内容、补充表1，网址：http://links.lww.com/AA/E758。

艾司氯胺酮组有13名（23.2%）患者和安慰剂组有25名（44.6%）患者（相对风险，0.52；95% 置信区间，0.28–0.91；P = 0.018；见表2）在术后前7天内至少一次出现了术后谵妄（POD）。使用艾司氯胺酮的绝对风险降低为21.4%，相应的需要治疗的患者数量为5例。POD的累积风险曲线显示，艾司氯胺酮组患者的POD风险低于安慰剂组[危险比（HR），95% 置信区间，0.45；0.23–0.89；P = 0.021；见图2]。POD事件在术后第2天后才出现组间差异，且曲线的上升趋势在第四天时已不再存在。亚组分析显示，治疗组与预设因素之间没有显著的交互作用（见图3）。

此外，在艾司氯胺酮组的56名患者中，有13人（23.2%）报告了过度活跃的谵妄，而在安慰剂组中，56名患者中有22人（39.3%）报告了过度活跃的谵妄。安慰剂组中有5.4%（3/56）的患者报告了低度活跃的谵妄，而艾司氯胺酮组没有患者报告（P = 0.027）。此外，艾司氯胺酮组中有23.2%（13/56）的患者经历了多次POD，而安慰剂组的这一比例为42.9%（24/56；相对风险RR，0.54；95% 置信区间，0.28–0.92；P = 0.027）。在56名患者中，艾司氯胺酮组有6人（10.7%）接受了用于控制谵妄症状的药物治疗，而在安慰剂组中则有15人（26.8%）接受了相同的治疗（相对风险RR，0.40；95% 置信区间，0.13–0.90；P = 0.029）。对于主要结局指标，ITT分析结果与这些结果一致（补充数字内容，补充表2，http://links.lww.com/AA/E758）。

在第7天、术后第1天（P = 0.444）、1个月（P = 0.489）和3个月（P = 0.695）时，两组之间的总体MMSE评分无显著差异（补充数字内容，补充表3，http://links.lww.com/AA/E758）。结果显示，与接受安慰剂的组相比，接受艾司氯胺酮治疗的组术后SDS评分显著降低（P = 0.001；表3）。另一个值得注意的发现是，艾司氯胺酮组的ICU住院时间显著短于安慰剂组（P = 0.046）。血流动力学数据显示，诱导期与术后24小时之间，以及术后3天内的阿片类药物消耗量和镇静药需求方面不存在显著差异（补充数字内容，补充表4、补充表5、补充图1和补充图2，http://links.lww.com/AA/E758）。同样，术后机械通气持续时间（P = 0.083）、术后住院时间（P = 0.850）以及术后并发症方面也无显著差异（表3）。

讨论

我们的研究结果表明，在麻醉诱导前静脉注射单剂量的艾司氯胺酮（0.25 mg/kg）可以降低接受体外循环心脏瓣膜手术后POD（术后谵妄）的发生率。术后前7天内POD发作的频率、POD的亚型以及对POD管理所需药物的需求在两组之间存在显著差异。然而，在长期术后随访中，艾司氯胺酮对认知评分（即MMSE）没有显著影响。

艾司氯胺酮和氯胺酮通过竞争性拮抗NMDA受体用于围手术期的镇静和镇痛。最近的研究表明，它们具有快速的抗抑郁效果，在4小时内即可显现，这一效果与NMDA受体拮抗、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体激活以及脑源性神经营养因子（BDNF）上调相关，并且被认为是神经保护的关键靶点。临床研究还表明，艾司氯胺酮可以从多个方面改善认知功能，同时具有更高的清除率和更少的副作用；此外，艾司氯胺酮还有改善血流动力学、减轻手术应激和减少炎症反应的潜力，使其成为预防术后谵妄（POD）的有前景的治疗药物。这些药理特性使得艾司氯胺酮比氯胺酮更适合作为神经保护剂以防止术后谵妄。然而，目前关于艾司氯胺酮在心脏手术后预防术后谵妄的潜在作用的研究仍然有限。

在我们的研究中，使用体外循环（CPB）进行心脏瓣膜手术后，术后谵妄（POD）的总体发生率为32%，这与以往研究的结果大致一致。目前，选择合适的麻醉药物可能是预防心脏手术后POD最简单且有效的方法之一。使用一些常见的麻醉药物后，包括丙泊酚和苯二氮平类药物，心脏手术后POD的发生率从15.9%到56.25%不等。地塞米松被确定为一种有前景的麻醉药物，能够将心脏手术患者的POD发生率从43.8%降低到17.5%；然而，地塞米松的交感神经抑制作用可能会在心脏手术患者中引发心脏并发症的风险。在这项研究中，与安慰剂相比，艾司氯胺酮将POD的发生率从44.64%降低至23.21%，表明艾司氯胺酮在预防心脏手术患者POD方面是有效的。

临床实践中常用的艾司氯胺酮用于围手术期镇静和镇痛的剂量为0.1至0.5 mg/kg。在大多数研究中，单次0.5 mg/kg的氯胺酮剂量被用于检验氯胺酮是否降低了术后谵妄（POD）的风险。与安慰剂相比，在麻醉诱导期间静脉注射氯胺酮（0.5 mg/kg）联合芬太尼和依托咪酯，可以降低POD的发生率并产生抗炎效果。然而，另一项研究指出，无论是0.5 mg/kg还是1 mg/kg的氯胺酮，都不能减少老年人POD的发生率，反而可能引起不良事件。艾司氯胺酮的麻醉效力是氯胺酮的两倍，因此在本研究中选择了单次剂量为0.25 mg/kg的艾司氯胺酮，以减少剂量依赖性的交感神经刺激作用和精神症状，并探讨该剂量对心脏手术患者POD发生率的影响。

我们的研究结果表明，与安慰剂相比，接受单次0.25毫克/千克艾司氯胺酮的心脏手术患者中，POD的发生率几乎减少了一半。之前的一项关于择期腹部大手术患者的研究显示，低剂量结合持续输注可能是另一种可行的选择，但考虑到心脏手术后ICU中使用的标准镇静和镇痛方案，我们没有采用术后持续输注艾司氯胺酮。此外，氯胺酮和艾司氯胺酮需要通过肝脏和肾脏进行器官依赖性清除，因此在重症患者中使用持续输注时需谨慎考虑。本研究的另一个值得注意的点是，POD事件仅在术后第二天后才在各组之间出现差异，这可能是由于术后最初两天内的气管插管和伴随的镇静掩盖了一些患者的症状。此外，临床前数据表明，氯胺酮引起的神经保护因子升高和突触变化始于术后2小时，并持续长达7天；此外，艾司氯胺酮的早期神经保护作用在术后2天后改善了POD症状。

先前关于氯胺酮对长期认知功能障碍影响的研究结果不一。一些研究表明，单次给予0.2至0.5毫克/千克的氯胺酮可以缓解长期认知功能障碍。然而，之前的一项随机对照试验显示，氟哌啶醇、氯胺酮（1毫克/千克）或两者联合使用对长期认知功能障碍没有显著益处。尽管一些动物研究表明艾司氯胺酮可以缓解长期认知功能障碍，但这一领域的证据仍然较少。韩及其同事发现，单次给予0.15毫克/千克的艾司氯胺酮可以改善接受非心脏手术的老年患者的术后早期认知功能，但在术后3个月时对认知功能障碍没有显著的预防效果，这与本研究的结果一致。该结果可能是由于单次麻醉前给予的亚麻醉剂量的长期效应有限。此外，艾司氯胺酮的半衰期和清除率均低于氯胺酮，其短期神经学改善作用较弱，并且已证明其没有长期的神经学影响。此外，多项研究提供了证据，表明抑郁可能是心脏手术后POD发展的决定因素。事实上，心脏手术后的抑郁可能导致多个认知领域的下降，增加复杂神经认知结果的发生率，并可能影响个人的生活质量。我们的分析显示，与安慰剂组相比，艾司氯胺酮组的术后抑郁自评量表（SDS）评分有所下降，尽管仍需更多数据以得出最终结论。围手术期持续使用艾司氯胺酮可能是改善心脏手术患者术后恢复期认知功能和生活质量的有效方案。

本研究存在一些局限性。这是一项仅涉及单一中心的体外循环心脏瓣膜置换手术研究。因此，在将我们的发现推广到其他年龄段人群、来自不同国家和地区的ASA体能状态IV高风险患者，以及接受其他类型手术的患者时，应谨慎行事。我们的研究结果应在广泛的不同环境中进行评估，以全面理解其复杂性。不同机构可能采用不同的输血和心肺转流（CPB）方法、药物支持和术后护理，导致显著差异。此外，我们对谵妄的评估仅限于使用CAM/CAM-ICU，这仅允许对谵妄做出阳性诊断，而无法提供关于其严重程度的信息。此外，术前认知功能受损的患者（可能也受益于艾司氯胺酮）未被纳入研究。此外，之前的一项相关研究表明，术后谵妄（POD）的发病率与疼痛的存在之间存在相关性。尽管本研究未记录和分析术后疼痛评分，但在两组之间使用术后镇痛药的情况未显示出统计学上的显著差异。此外，本研究纳入的患者病情较轻，其中25%仅表现为影像学异常，并且ASA评分为II级。最后，麻醉深度（例如通过双频指数测量）可能对POD的发生率产生负面影响，但由于在心脏手术人群中缺乏确切的监测指南，本研究未使用该指标。

结论

总之，我们的研究结果表明，在麻醉诱导前静脉注射单剂量艾司氯胺酮（0.25毫克/千克）可以降低接受体外循环心脏瓣膜置换手术患者术后谵妄的发生率。值得注意的是，本研究中纳入的患者相对年轻（平均年龄52岁），病情不危急（ASA分级为II或III级），且部分患者在气管插管前接受了额外的镇静。未来需要更多研究探讨不同临床环境及围手术期给予艾司氯胺酮的效果，例如持续输注，以及其对心脏手术后长期认知功能的影响。

神麻人智 述评

该项研究为预防心脏瓣膜手术后谵妄提供了一个新的潜在策略。艾司氯胺酮作为一种NMDA受体拮抗剂，其神经保护作用和抗抑郁效果可能是降低术后谵妄发生率的关键。研究结果显示，单剂量艾司氯胺酮可显著减少谵妄发生，这对于改善患者术后恢复和生活质量具有重要意义。此外，这项研究为未来的研究指明了方向，未来应探讨艾司氯胺酮在不同年龄段、更复杂手术类型以及高风险患者中的效果。同时，还需要进一步研究其长期认知功能影响和最佳给药方案。总之，这项研究为心脏手术患者的围手术期管理提供了有价值的见解。