代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是一种严重的慢性肝病，治疗方法有限。尽管成纤维细胞生长因子21 (FGF21)类似物在多项临床前和临床研究中显示出对MASH有希望的治疗益处，但其潜在机制仍不清楚。

2025年2月10日，中国科学院上海营养与健康研究所李于团队在Journal of Hepatology在线发表题为“Protein phosphatase 6 regulates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via the mTORC1 pathway”的研究论文，该研究表明蛋白磷酸酶6通过mTORC1通路调节代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。

研究确定丝氨酸和苏氨酸磷酸酶PPP6C是FGF21的直接靶点。肝脏PPP6C缺陷加速喂食AMLN饮食或CDA-HFD的小鼠的MASH进展，这阻断了FGF21对MASH的作用。从机理上讲，PPP6C足以在FGF21处理后与辅助受体βKlotho相互作用，直接去磷酸化Ser939和Thr1462处的结节性硬化症2 (TSC2 ),从而抑制mTORC1并促进TFE3和Lipin1的核进入。在MASH受试者的肝脏中，PPP6C的表达水平降低，而TSC2磷酸化水平升高。这些结果定义了肝细胞中FGF21信号的基本机制，并证明靶向PPP6C可能具有治疗MASH的治疗潜力。

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病(MASLD)，以前称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，正在成为最常见的慢性肝病，影响全球约24%的成年人。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，以前称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，是一种更严重的阶段，以肝损伤、炎症和纤维化为特征，增加了更严重的肝硬化和肝细胞癌(HCC)的风险，是肝移植的主要原因。肝细胞中过量脂滴的积聚是肝脂肪变性的标志，而应激诱导的脂肪肝细胞损伤和死亡是MASH发病机制的核心。受损或死亡的肝细胞进一步引发介质，放大炎症细胞或肝星状细胞中的炎症和纤维化信号，并促进MASH进展。尽管对肝细胞中控制代谢和细胞死亡的调节网络进行了广泛的探索，但MASH的临床治疗策略仍然有限。

成纤维细胞生长因子21 (FGF21)及其类似物对MASH的保护作用已经在临床前和临床研究中得到证实。在MASH小鼠模型中，重组FGF21蛋白或类似物改善了脂肪变性、炎症和纤维化。在临床试验中，FGF21类似物pegbelfermin、efruxifermin或pegozafermin治疗显著改善了MASH患者的肝脂肪含量和肝硬度，降低了肝损伤和纤维化标志物的血浆水平。此外，NGM313，FGF21受体复合物FGF受体1 (FGFR1)/βKlotho的激活剂，显著降低了肥胖非糖尿病受试者的肝脏脂肪含量。然而，FGF21信号是如何传导和调节MASH的，以及肝细胞是否是FGF21的主要药理学靶点仍然是未知的。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

这项研究首次揭示了肝细胞中通过蛋白磷酸酶PPP6C调节MASH发育的新信号轴。具体来说，肝脏FGFRs/βKlotho受体感知细胞外FGF21刺激，并随后激活PPP6C复合物。PPP6C直接使TSC2在Ser939和Thr1462去磷酸化，从而抑制mTORC1。TFE3和Lipin1从细胞质转运到细胞核，在细胞核中它们抑制脂质合成基因的转录，但促进脂肪酸氧化基因的转录，有助于MASH的改善。这项研究表明，针对PPP6C活性的药理学方法、遗传或代谢因素可能为治疗肝纤维化和MASH提供有吸引力的前景。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00079-0/fulltext#au18