2024年，美国国立综合癌症网络（NCCN）先后更新了3版《胃癌临床实践指南》。这些更新内容涵盖了胃癌诊疗和随访监测的多个关键领域，不仅提升了二代测序在胃癌精准治疗中的地位，完善了新增EB病毒（EBV）检测和晚期一线免疫治疗的限定条件，还调整了新辅助免疫治疗术前用药的周期，新增了一种神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）靶向治疗药物，并细化了术后营养缺乏监测和补充的项目，更为重要的是首次增加了早期胃癌的内镜治疗和晚期胃癌单一腹膜转移的诊疗路径，并较为详细地阐述了几个新兴的外科联合腹腔内治疗的应用原则。更新的内容充分体现了精准化、个体化、多学科治疗的趋势。本文将对指南中有关诊断、外科治疗、系统治疗、随访监测等方面进行重点解读，以期为临床实践提供指导和帮助。

01 诊断 

1.1 二代测序技术（NGS）在胃癌分子诊断中的地位基本确立

NGS也称高通量测序、大规模平行测序，是基于聚合酶链式反应（PCR）和基因芯片发展而来的DNA测序技术。其是一种高通量的测序方式，相比于原位杂交（ISH）、免疫组织化学（IHC）和PCR等传统分子标志物检测方法，可同时对成百上千种基因的多种变异形式快速地进行检测。近年来，国内外指南均已将NGS列为肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、基因点突变、插入缺失、拷贝数变异及融合等标志物的检测方法之一，为肿瘤患者制订个体化治疗方案、筛选靶向药物等提供更多信息。

2024版NCCN指南在胃癌诊疗的诊断流程中，将原来的NGS从"可以被考虑"修改为"应该被考虑"，并在之后的"病理学检查和生物标志物检测原则"章节中将NGS的段落进行了精简，突出了该技术的应用场景，指出当用于检测的组织有限或患者无法进行传统活检时，对单一生物标志物进行连续检测或使用有限的分子诊断试剂盒将耗尽样本时，或根据治疗主诊医师的临床决策需要，均可考虑通过在CLIA认证的实验室中进行全面基因组分析。推荐NGS检测的靶向生物标志物包括：HER2过表达/扩增、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）免疫组化表达、MSI、TMB、神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、RET基因融合和BRAF V600E突变。这些靶点均有对应的已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗胃癌的靶向药物，且有回顾性的研究数据支持NGS检测与传统检测方法有较高的一致性。可见基于NGS的分子检测在胃癌患者的诊疗，尤其是克服胃癌异质性，实施精准治疗中有重要临床应用价值。但由于仍缺乏前瞻性大样本的循证医学证据，指南的讨论部分还是建议首先应考虑使用IHC、ISH或靶向PCR检测，然后再酌情进行额外的NGS检测。2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）会议上，一项旨在探索基于IHC检测标志物指导晚期二线胃癌患者药物精准治疗的K-umbrella研究报告了初步结果，相比于标准治疗方式，依据标志物的新的治疗方式并未获得生存优势，期待基于NGS检测生物标志物指导治疗的K-umbrella GC-2研究结果。另外，在我国NGS还存在定价昂贵、检测质量不一等问题，近年来国内专家也陆续推出多部相关共识，以期规范NGS在胃癌等恶性肿瘤的临床应用和检测流程质控。

1.2 新增EB病毒（EBV）状态的检测时机推荐

EBV是一种存在普遍致癌活性的人类疱疹病毒，据不完全统计，8%~10%的胃癌与EBV感染相关。2014年Nature杂志报道的一项针对癌症基因组图谱（TCGA）胃癌队列的研究将胃癌在分子水平上分为EBV阳性、MSI、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）4种亚型。不同亚型与免疫检查点抑制剂的临床疗效反应和预后关系均很密切。EBV感染可提高胃癌细胞PD-L1的表达，阻碍肿瘤细胞的免疫清除，从而加速胃癌细胞生长。有学者发现PD-L1在EBV阳性胃癌中的表达高于其他分子亚型的胃癌。由此推断，针对程序性死亡受体1（PD-1）或PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）可能对EBV阳性胃癌患者有效。然而实际临床疗效差别很大，客观缓解率（ORR）从0~100%均有报道，但均是病例报告或小样本回顾性研究，仍需更多的前瞻性临床试验数据来验证。因此，尽管NCCN指南认为肿瘤EBV状态正在成为胃癌个性化治疗策略的潜在生物标志物，但由于缺乏前瞻性试验和对EBV与胃癌之间确切关系的了解有限，目前不推荐在临床实践中常规进行EBV状态检测。

伴有淋巴样间质的胃癌（GCLS）也是胃癌的特殊病理亚型之一，其中≥80%的病例同时具有EBV弥漫潜伏性感染，而EBV阳性胃癌中则有≥70%的病例可同时出现广泛淋巴细胞浸润，因此临床及病理上紧密相关。GCLS的癌组织内或其周围通常可见CD8+淋巴细胞为主的浸润或聚集，提示该类胃癌可能从免疫治疗中获益。有研究发现EBV阳性是GCLS预后良好的独立因素。而在组织学水平无或仅有少量淋巴细胞浸润的EBV阳性胃癌，常伴高水平CD274扩增，导致PD-L1弥漫一致过度表达，反而对抗PD-1治疗反应不佳。可见免疫治疗可能对同时伴有淋巴样间质和EBV阳性的胃癌更有效，因此2024年NCCN指南在诊断流程的脚注中新增了"如果肿瘤形态含有明显的淋巴样间质，应进行EBV检测"的条件。

02 外科治疗 

2.1 新增早期胃腺癌内镜治疗的临床路径

早期胃癌的定义是发生于胃黏膜且局限于黏膜层或黏膜下层的胃癌，不论有无淋巴结转移。在韩国和日本，由于胃镜筛查的普及，早期胃癌的检出率分别占该国胃癌病例总数的57.7%和61%。在中国，随着人们健康意识的提高和体检的普及，早期胃癌的检出率逐年上升，但与日韩相比仍差距很大，目前占比约为19%。而在欧美国家由于胃癌总体发病率低，内镜治疗临床应用有限，因此相关的技术和理念均相对滞后。

随着内镜诊治技术的不断成熟，内镜下切除（ER）已成为符合适应证的早期胃癌治疗的首选方式，与胃切除手术相比，其微创、保器官、保功能的优势明显。近年来，美国和欧洲胃肠内镜协会分别发布了内镜黏膜下切除（ESD）的治疗指南，据此，新版NCCN指南也首次增加了早期胃腺癌的内镜治疗的临床流程图。图中简述了早期胃癌需要根据内镜评估和活检结果，并依据组织学分层确定是否经内镜切除，若组织学良好患者内镜下切除后由专业病理科医生评估是否为根治性切除，再考虑进一步的治疗决策，包括胃切除术或全身治疗或密切监测；若病理活检为低分化癌或者弥漫型类型，若无手术禁忌证，建议直接行胃切除术。

新版NCCN指南在适应证方面仍无更新推荐，多年来一直沿用2010年第三版日本胃癌协会（JGCA）指南推荐的内镜切除绝对适应证，即病变直径≤2 cm且不伴溃疡形成的分化型黏膜内癌。而JGCA指南迄今已更新到第六版，基于JCOG0607研究，2018年推荐将病变直径>2 cm且不伴溃疡形成的分化型黏膜内癌、病变直径≤3 cm合并溃疡形成的分化型黏膜内癌也纳入ESD的绝对适应证；基于JCOG1009/1010研究，2021年再次扩大绝对适应证，纳入了病变直径<2 cm且无溃疡形成的未分化型黏膜内癌。NCCN指南可能考虑到这些证据均来自东亚胃癌高发病率国家，是否适用于欧美人群有待验证，而且扩大内镜下切除指征，还需要有相应更高水平的操作技能，只有在具有丰富经验的大型医疗中心才能适当开展。ESD适应证的扩展目前也缺乏针对中国人群的高质量临床试验，因此2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌指南中也只是将日本指南的适应证更新一一列举，并未作推荐，我国正在开展一项多中心队列研究以探索早期胃癌内镜切除的扩大适应证。

2.2 新增仅有腹膜转移胃癌患者的临床治疗路径和外科腹腔治疗的应用原则

腹膜转移是胃癌常见的转移形式之一，由于会引起腹腔积液、恶性肠梗阻等特有并发症，严重影响患者生活质量和生存时间，是临床诊治的难点。根据日本胃癌指南，通常将腹膜转移分为P0CY1和P1两类：前者是指仅腹腔灌洗液中发现游离癌细胞阳性，无肉眼可见的转移病灶；后者是指腹膜有肉眼可见转移病灶。这两类在TNM分期均属于远处转移（M1），归为Ⅳ期胃癌，但P0CY1作为一个特殊亚群，其预后优于伴有其他脏器广泛转移的Ⅳ期胃癌。

对于腹膜转移的治疗推荐，各国指南略有差异，既往NCCN指南仅推荐姑息全身化疗，而日本及我国指南则将腹腔内化疗（IC）也作为重要的治疗手段。随着近年来腹膜转移灶切除的细胞减灭术（CRS）、腹腔热灌注化疗（HIPEC）、腹腔加压雾化化疗（PIPAC）以及新辅助腹腔内联合全身化疗（NIPS）等新的联合治疗模式的出现，国内外多项临床研究结果均显示这些方法的应用可使部分腹膜转移晚期患者获得手术机会，并得到了较好的生存获益，尤其是肿瘤负荷较低的仅有腹膜转移的患者。这些研究也促使2024年V1版NCCN指南在胃癌诊疗的临床路径中，单独增加了包括P0CY1在内的仅有腹膜转移的胃癌的诊疗路径：在完善检查部分主要包括病史和查体、胸-腹-盆腔增强CT、可考虑诊断性腹腔镜探查、必要时依据临床指征可行PET/CT检查以及获取其他部位病理学结果来排除其他远处转移，明确仅有腹膜转移的诊断；强调患者必须先接受不少于3个月的系统治疗，然后通过影像学或细胞学复查等再次评估和分期（包括CT或PET/CT、胃镜以及诊断性腹腔镜下冲洗或重复活检），并记录腹膜癌指数（PCI）评分，对于低PCI评分（≤10分）或系统治疗后疾病稳定或好转，无转移进展或无腹膜外病变的胃癌患者，经过多学科讨论，对于预计可实现完全肿瘤细胞减灭的患者，则可以尝试胃切除术结合CRS，以及IC、HIPEC等新型治疗模式；但是，无论再次评估结果如何，参加临床试验或继续系统治疗均是可选策略。

对于IC、HIPEC的应用原则，2024版指南首先强调了由于这些治疗模式目前尚无随机对照试验来证实其有效性，结果仅限于病例报告和小规模研究，因此只有在多学科肿瘤专家团队讨论后才能做出治疗决策，应用于前述诊疗路径中提到的符合特定条件的腹膜转移患者。除此以外，对于腹膜转移负荷较重的患者（PCI评分>10分），在临床试验的背景下可考虑IC/HIPEC。2024年V2版指南则强调了PIPAC是研究性的，只能作为临床试验开展。正在进行的PERISCOPE Ⅱ和PIPAC VER-One等多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究将有望提供更高水平的证据。

03 系统治疗 

3.1 完善晚期胃癌一线免疫治疗的限定条件

自2017年三线治疗研究ATTRACTION-02开启胃癌免疫治疗的时代以来，ICIs在胃癌领域的应用研究连获佳绩，"战线"不断前移。2021年CheckMate-649公布的研究结果显示，在胃癌一线治疗中，对于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5分的患者，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗较单纯化疗总体生存情况更优。自此ICIs正式成为胃癌的一线治疗药物，纳武利尤单抗也成为全球包括中国首个获批胃癌一线治疗适应证的PD-1抑制剂。紧随其后，国内两项研究ORIENT-16和RATIONALE 305也将信迪利单抗和替雷利珠单抗联合化疗直接送进CSCO胃癌指南晚期一线治疗药物的Ⅰ级推荐名单。

相比之下，帕博利珠单抗（pembrolizumab）的"攻城"之路并不顺利，作为全球首个探索ICIs单药或联合化疗用于HER-2阴性晚期胃癌一线治疗的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-062的结果并未得出帕博利珠单抗联合化疗组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）优于单纯化疗组的结论。幸而研究者并未停止探索，在吸取KEYNOTE-062研究设计方面的教训后开展了KEYNOTE-859研究，中期分析结果显示，中位随访31个月，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂对照组患者的中位OS在意向治疗（ITT）人群中，分别为12.9个月与11.5个月（HR=0.78，P<0.000 1）；在PD-L1 CPS评分≥1分的患者中，中位OS分别为13.0个月与11.4个月（HR=0.74，P<0.000 1）；在PD-L1 CPS评分≥10分的患者中，OS分别为15.7个月与11.8个月（HR=0.65，P<0.000 1）。在ITT人群的OS预设亚组分析中，所有结果支持联合治疗优于单纯化疗。相比其他地区人群，亚洲人群有更为显著的OS获益趋势，死亡风险可降低29%（HR=0.71，95%CI=0.581~0.865）。除此以外，所有的次要结局指标包括PFS、ORR和缓解持续时间（DOR）也均取得阳性结果，且毒副作用可控。

基于KEYNOTE-859研究结果，2023年11—12月，帕博利珠单抗相继在美国和中国获批用于HER-2阴性晚期胃癌的一线治疗，并在2023年V3版NCCN胃癌指南中进行了更新，另外，对于不可切除的局部晚期、复发或转移性HER2阴性的胃癌，一线系统治疗的优选方案中增加了帕博利珠单抗联合CAPOX方案（卡培他滨加奥沙利铂）或FP方案（氟尿嘧啶加顺铂）两个选项，并附说明当CPS评分≥10分为1类推荐，CPS评分为1~<10分时则为2B类推荐。同期新增的还有基于KEYNOTE-811研究中期分析结果的针对HER2阳性晚期胃癌的一线治疗方案，即在曲妥珠单抗加化疗基础上联合帕博利珠单抗。至此，帕博利珠单抗后发制人，在胃癌领域实现了从HER-2阳性人群到HER-2阴性胃癌人群的全覆盖。考虑到KEYNOTE-859研究中78%的患者为PD-L1 CPS评分≥1分，2024年NCCN指南又对这两个帕博利珠单抗联合化疗的方案增加了CPS评分≥1分的限定条件，充分体现了治疗人群选择精准化的理念。

3.2 其他统一错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）胃癌术前ICIs的治疗周期

免疫治疗联合化疗在胃癌晚期一线治疗中的价值已被证实，将治疗前移到可切除胃癌的新辅助或围术期已成为研究热点，但能否带来生存获益仍然缺少证据。在近几年的ASCO会议上国内外多项Ⅱ期临床研究报道的结果显示，术前新辅助ICIs联合化疗可明显改善患者的病理完全缓解率和主要缓解率（MPR）。然而，被寄予厚望的两项Ⅲ期临床研究，术后辅助免疫治疗的ATTRACTION-5研究和新辅助免疫治疗联合化疗的KEYNOTE-585研究在主要研究终点OS上均未获阳性结果。因此，目前ICIs在围术期阶段尚不能作为常规临床推荐，需进一步研究筛选出可获益的人群。而dMMR/MSI-H与免疫治疗的关系已被广泛研究，在dMMR/MSI-H肿瘤中，肿瘤细胞通常会表达更多的可以被免疫系统识别并攻击的新抗原（由累积的遗传变异导致）。因此，临床上dMMR/MSI-H患者通常对ICIs具有较高的灵敏度和反应率，但由于发病率低，较难获得大样本高级别循证医学证据。目前国内外指南在晚期dMMR/MSI-H胃癌的一线和二线治疗中均已有ICIs方案的推荐，证据主要来源于大型Ⅲ期临床研究的亚组分析和小样本或多瘤种的Ⅱ期临床试验结果。

在dMMR/MSI-H胃癌新辅助治疗领域，法国的NEONIPIGA试验是一项具有里程碑意义的Ⅱ期临床研究，评估了局部晚期可切除的dMMR/MSI-H胃癌/食管胃结合部腺癌患者采用纳武利尤单抗240 mg（1次/2周，共6次）和伊匹木单抗1 mg/kg（1次/6周，共2次）的新辅助治疗，继以手术和术后纳武利尤单抗辅助治疗的疗效，入组32例，共有90.6%患者完成R0切除手术，术后完全缓解率高达58.6%。INFINITY研究（Ⅱ期临床试验）在2023年ASCO会议上报道的初步结果显示，曲美木单抗（tremelimumab）300 mg（第1天，单次）和度伐利尤单抗（durvalumab）1 500 mg（1次/4周，3个周期）作为MSI-H可切除胃癌患者的新辅助双免治疗方案，具有60%的完全缓解率，并且安全性可控[54]。2023年MD安德森癌症中心也发表了帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H实体瘤中的最新研究结果。该研究入组了35例局限期dMMR/MSI-H实体瘤患者（28例肠癌、7例非肠癌），所有患者计划在完成每3周帕博利珠单抗单药8疗程后行手术治疗；在33例可评价的患者中，ORR为82%；在17例（49%）接受手术的患者中，完全缓解率达到65%。基于上述研究数据，2023年V2版NCCN胃癌诊疗指南中新增了针对dMMR/MSI-H胃癌患者的新辅助或围术期免疫治疗的上述3种方案。2024年新版指南综合了这些临床研究方案的实际执行情况，将所有ICIs单药或双药术前新辅助治疗的时间由术前使用8~12周统一调整为至少12周。

3.3 新增晚期二线NTRK基因靶向药物及用法用量

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，编码TRK融合蛋白（TRKA、TRKB和TRKC），一旦和其他基因发生融合突变，就会导致癌细胞异常活性，驱动多种实体肿瘤的发生，包括头颈部、甲状腺、软组织、肺和结肠。在常见癌症中NTRK融合的发生率相对较低，仅为1%~3%。有病例报告提供了证据，表明NTRK基因融合确实发生在胃腺癌中，并可能与侵袭性表型有关。

拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）是目前已在国内上市的两款针对NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤的泛瘤种TRK抑制剂，并被既往指南推荐作为NTRK基因融合阳性胃肿瘤患者的二线或后线治疗选择。2024-06-13，FDA加速批准瑞普替尼（repotrectinib）用于治疗NTRK基因融合阳性的不适合手术的局部晚期/转移性、治疗后疾病进展或没有满意替代疗法的成年人和≥12岁的儿童实体瘤患者。随即，继非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等多部实体瘤NCCN指南更新后，2024年V3版胃癌指南也在晚期二线和后线系统治疗的特定情况版块中，对于NTRK基因融合阳性肿瘤新增了瑞普替尼的推荐，并注明其可用于在先前NTRK靶向治疗中疾病进展的患者。

这一更新是基于TRIDENT-1研究的结果，该研究是一项多中心、多队列、单臂开放的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，纳入88例携带NTRK1/2/3基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤患者，接受瑞普替尼治疗，结果显示，在初治患者中，ORR达58%，中位缓解持续时间（mDOR）未达到；在既往接受过NTRK-TKI抑制剂治疗患者中，ORR也达到50%，mDOR为9.9个月。Ⅰ期试验中确定了给药剂量，即第1周期的第1~14天口服160 mg/d，第15~28天增至160 mg/次、2次/d，之后第2周期开始就一直为160 mg/次、2次/d，每28 d为1个周期，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性[59]。2024年V3版指南中也据此在治疗方案和给药计划中新增了瑞普替尼的推荐用药剂量。

04 随访监测 

医者对于肿瘤患者的治疗，不仅是抗肿瘤，更需要关注患者的生存质量，重视患者的全生命周期管理。胃癌幸存者由于其疾病和治疗的性质，有特殊的长期护理需求。胃切除尤其是全胃切除术后患者，进食习惯和营养吸收均会受到明显影响，由于胃功能的缺陷，胃肠转运过快、吸收不良、胃酸胃蛋白酶分泌减少及内因子缺乏、胃肠道菌群均衡失调以及维生素口服补充不足等原因，常导致维生素B12、叶酸、铁、钙、胆固醇、维生素D等维生素和矿物质缺乏。有研究结果表明，维生素B12缺乏可发生于术后数月至数年，在全胃切除术和远端胃大部切除术患者中的发生率分别为100%和15.7%，但许多患者可能没有特异性临床症状，难以察觉。然而长期铁缺乏和维生素B12缺乏可引起缺铁性贫血和巨幼细胞性贫血，进而影响患者健康和生活质量。口服或静脉补充维生素B12和铁剂可改善胃癌术后贫血且安全有效。因此，既往NCCN指南均有推荐按当地医疗实践常规补充维生素B12和铁剂并定期监测血清水平。

新版指南新增了对其他微量元素、维生素D和钙补充的推荐：（1）建议每天补充多种维生素及矿物质复合剂，包括维生素A、C、E、D，叶酸、硫胺素、镁、锌、硒、铜和铁，并根据临床指征监测相关血清水平；（2）建议遵循当地医疗实践补充维生素D，并确定剂量和监测其血清水平，还要确保摄入足量的钙。胃切除患者由于钙、维生素D摄入量减少和吸收障碍，代谢性骨病的发生率也很高，因此新版指南推荐对于胃切除术后3年，以及已绝经或50岁以上的人群应考虑进行骨密度检测，以筛查骨质疏松症。接受全胃切除术的胃癌幸存者面临着多种长期的营养风险，新增的脚注强调应定期随访，以便终身监测和管理胃癌切除术可能导致的潜在营养后遗症，包括但不限于维生素B12、铁、锌、钙和维生素D缺乏症。对于胃次全切除术患者，营养风险相对较低，可个体化制定营养监测和补充方案。目前国内也逐渐重视外科患者的全程营养管理，但大多聚焦于短暂的围术期的营养筛查-评估-干预，而在患者出院以后更长的随访阶段则缺乏系统的营养监测和管理，因此NCCN指南对于肿瘤幸存者长期生存质量的重视值得学习。

2024年《NCCN胃癌临床实践指南》继续在诊疗流程、治疗方案和随访监测等各方面给临床医生提供了基于最新循证医学的指导。更新的内容充分体现了精准化、个体化、多学科治疗的趋势。随着靶向治疗与免疫治疗时代的到来，基于生物标志物分型的精准治疗策略是胃癌诊治的必然趋势，但仍需要更多高质量、大样本的随机对照研究来进一步筛选出适合的人群在适当的时机接受安全有效的治疗。

本文来源

马桂芬,章倩,孙菁. 2024年《NCCN胃癌临床实践指南》更新要点解读[J]. 中国全科医学, 2025, 28(14): 1681-1688.