华氏巨球蛋白血症

梅奥诊所Morie A Gertz教授每两年都会在《American Journal of Hematology》发表一篇关于华氏巨球蛋白血症（WM）诊断、风险分层和治疗策略的综述，近日发表了2025年更新，现整理全文内容供参考。

疾病概述：WM是一种具有免疫球蛋白M (IgM) 单克隆蛋白的淋巴浆细胞淋巴瘤。临床特征包括贫血、血小板减少、肝脾肿大、淋巴结肿大和罕见的高黏血症。

诊断：骨髓中出现与克隆性淋巴浆细胞≥10%相关的 IgM 单克隆蛋白可确诊。MYD88 L265P 突变在超过90%的患者中可检测到，并在大多数 IgM MGUS 患者中发现。诊断不需要 MYD88。

风险分层：年龄、白蛋白、血红蛋白水平、血小板计数、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶 (LDH) 和单克隆 IgM 浓度是预测结局的特征。

根据风险调整的治疗：并非所有符合 WM 标准的患者均需要治疗；可对这些患者进行观察，直至出现症状。利妥昔单抗单药治疗劣于联合治疗方案。推荐的一线治疗可以为化学免疫治疗或共价BTK抑制剂。梅奥诊所的首选诱导治疗为利妥昔单抗和苯达莫司汀（无需利妥昔单抗维持治疗）或泽布替尼。

难治性疾病的管理：硼替佐米、环磷酰胺、氟达拉滨、沙利度胺、依维莫司、匹妥布替尼、卡非佐米、来那度胺、苯达莫司汀和维奈克拉均显示对复发性 WM 有效。鉴于 WM 的自然史，降低治疗毒性是治疗选择的重要部分。大多数患者死于与巨球蛋白血症无关的原因。

1.患者

一名55岁男性在2008年1月发现患有IgM单克隆病，后一直接受观察，直到2013年11月IgM水平上升到9135mg/dL。患者接受4个月的利妥昔单抗、硼替佐米和地塞米松治疗，由于神经病变导致治疗中断，但IgM水平下降到1150mg/dL。一直接受观察直到2018年4月，症状进展时IgM为11500mg/dL，并发现患有获得性血管性血友病。患者接受单药利妥昔单抗治疗，但未能产生部分缓解，后接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，缓解时间不到1年。2021年参加了一项oprozomib的试验性治疗，持续缓解3年。2024年8月复发时参加伊沙佐米和伊布替尼的试验，由于腹泻，伊沙佐米耐受性差，继续单独使用伊布替尼，并取得非常好的部分缓解（VGPR）。

评论：该患者展示了WM的许多常见特征。冒烟期持续了5年，仅通过监测进行管理；多次治疗干预产生反应。单药利妥昔单抗的失败较为典型。硼替佐米引起的神经病变很严重，但已经完全恢复。获得性血管性血友病在巨球蛋白血症患者中几乎占10%，通常与较高的IgM水平有关。随着IgM水平的降低，出血会得到改善。巨球蛋白血症中的出血通常为多因素的。大多数患者使用BTK抑制剂可以获得持久反应。

2.疾病概况

WHO将WM定义为与单克隆IgM蛋白相关的淋巴浆细胞淋巴瘤，其体征包括肝肿大（20%）、脾肿大（15%）和淋巴结肿大（15%），最常见的症状为与正细胞性贫血相关的疲劳。诊断时的中位血红蛋白值为10g/dL。许多符合WHO WM标准的患者不需要立即治疗，因其为无症状（冒烟型）。几乎所有患者均有意义不明的 IgM 单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 的前期状态，但克隆性 MGUS B 细胞已经含有恶性克隆的分子特征。70岁以下患者的中位生存期超过10年；70至79岁的患者约为7年；80岁或以上的患者约为4年。在65岁以上确诊的WM患者中，最常见的死亡原因并非肿瘤相关。克隆性造血存在于14%的巨球蛋白血症患者中，与从潜伏性疾病进展到活动性疾病的风险增加有关。如果没有症状，尚无IgM阈值指示需要启动治疗。

诊断时的中位年龄为71岁。年龄校正后的发病率为每10万人年0.42例，年龄和性别校正后的发病率为每10万人年0.57例，男女比例为3.2:1。在过去50年中，没有证据表明WM的发病率有所变化。在美国，每年大约有1500名患者被确诊（占淋巴瘤患者的1%）。

WM在白人中的发病率（每年每百万人4.1例）高于黑人（每年每百万人1.8例）。4.3%的WM患者有淋巴浆细胞淋巴瘤或WM的家族史，有家族史的患者比非家族形式的患者生存率更低。

WM患者的生存状况正在改善。SEER数据库包含5784名WM患者。从1991年到2000年，以及2001年到2010年，中位总生存期（OS）分别从6年提高到8年。在2001年至2010年的患者队列中，无论是与WM相关死亡还是非WM相关死亡都有所减少。诊断时的年龄仍然是影响生存的最重要因素，与年龄小于50岁的参考组相比，80岁及以上WM患者的死亡风险比（HR）为6.99。12%的巨球蛋白血症患者年龄小于50岁，这一群体估计平均丧失的寿命为11.2年。几乎所有年轻患者最终都死于该疾病。

单克隆IgM蛋白的存在为该疾病增添了独特的维度，因为它可能导致高黏滞综合征、周围神经病变、溶血性贫血和免疫复合物性血管炎；10年生存率为66%。在一项针对拉丁美洲WM和淋巴浆细胞淋巴瘤患者的基于人群的研究中，5年相对生存率为81%。所有年龄组的生存率都有所改善，尽管年龄增长与较差的生存率相关。

与IgM单克隆蛋白相关的周围神经病变的管理仍较棘手。神经病变的机制是由于抗体直接结合到髓鞘相关糖蛋白而导致的脱髓鞘。病程通常进展缓慢，常常超过十年。自主神经病变和腕管综合征并非该病的特征，这种神经病变并不引起疼痛。IgM相关周围神经病变的治疗与WM相似。在接受利妥昔单抗治疗后，IgM相关神经病变患者中有54.5%出现总体改善。在第一次利妥昔单抗治疗后没有改善的6名患者中，经过另一轮利妥昔单抗治疗后有所改善。利妥昔单抗单药治疗在IgM介导的神经病变中仍有一定作用。在一项双盲、安慰剂对照试验中，54名患有抗髓鞘相关糖蛋白IgM慢性脱髓鞘神经病变的患者随机分配接受安慰剂或利妥昔单抗治疗。主要终点为从基线到12个月的ISS（INCAT感觉评分）的绝对改善，但未达到，因为利妥昔单抗组和安慰剂组之间在ISS的变化上没有显著差异。伊布替尼用于3名患有抗髓鞘相关糖蛋白IgM神经病变的患者；所有患者都报告早期主观改善，表明伊布替尼在这种情况下可能有效。在49名接受BTK抑制剂治疗的周围神经病变症状患者中，35名（71.4%）的症状得到缓解，至缓解的中位时间为10.1个月。

2.1 诊断

在对WM的最初描述中，两名患者有鼻腔和口腔出血（高黏滞）、淋巴结肿大、贫血、血小板减少和血沉率升高。这种疾病是一种淋巴浆细胞淋巴瘤，具有单克隆五聚体IgM蛋白。骨髓和淋巴结被处于不同成熟阶段的多形性B细胞系细胞浸润。骨髓的模式主要为小梁间分布。许多符合其他所有诊断标准的患者都处于无症状阶段，可能不需要治疗。这些细胞表达泛B细胞标志物（例如CD19、CD20），并且通常对CD3和CD103检测结果为阴性。在3号染色体3p22.2位置的38,182,641处发现一个反复出现的序列变异，MYD88基因中从T到C的单核苷酸变化导致氨基酸位置265的亮氨酸变为脯氨酸（L265P），这种突变在93%的患者中被发现。CXCR4突变出现在29%的患者中。53%的高黏滞患者存在CXCR4突变，这是WM恶性细胞中的一个重要体细胞变异。MYD88状态不预测生存率，接受化疗免疫治疗的患者中，突变型患者的生存期为10.2年，而野生型患者的生存期为13.9年。其他研究则报告了突变型和野生型MYD88之间生存率的差异，MYD88野生型患者的估计10年生存率为73%，而突变型患者的生存率为90%。接受环磷酰胺治疗的患者的中位特异性生存期为166个月。

MYD88可通过聚合酶链反应在WM患者的外周血中被检测到。30%的WM患者存在CXCR4突变。在动物模型中，该突变预示着对伊布替尼和依维莫司的耐药性。CXCR4突变与使用共价BTK抑制剂的无治疗生存期缩短有关。在BTKi的3期试验中，CXCR4或TP53突变的患者在接受BTKi治疗后预后更差。

区分WM和边缘区淋巴瘤可能存在挑战。MYD88 L265P与WM和IgM MGUS特别相关。MYD88 L265P也出现在脾边缘区淋巴瘤（4%）、IgM淀粉样变性（71%）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（7%）和WM（67%–90%）中。MYD88 L265P不能用来区分WM和IgM MGUS。64%的IgM MGUS患者存在MYD88突变。这种突变在IgM型多发性骨髓瘤中未被发现，且突变表达与骨髓受累程度一致。化疗后的反应与突变表达的下降相关。

患者可能会出现IgM显著升高和骨髓浸润超过30%，但仍可能不需要治疗，因为没有症状。与之相反，患者也可能具有低水平的单克隆IgM蛋白和最小的克隆性骨髓浸润，但仍需要治疗与IgM蛋白相关的并发症，包括中度或重度周围神经病变、淀粉样沉积、冷凝集素溶血性贫血和II型混合性冷球蛋白血症——所有这些都是由于IgM蛋白的抗体结合特异性和蛋白质折叠的结果。初诊时只有一半的冷球蛋白血症患者有活动性表现。大多数患者接受治疗的主要原因是由于血管炎导致的皮肤溃疡。表1为WM的分类方案。症状可能由肿瘤质量或单克隆蛋白产生。目前的治疗方法无法治愈WM，治疗最常用于有症状的贫血。然而部分患者有一种炎症综合征，即使在没有贫血的情况下也会导致全身疲劳。大多数这些患者可以通过C反应蛋白的升高来识别。治疗可以使大多数患者的症状得到改善。

与单克隆IgM蛋白相关的脱髓鞘周围神经病变可能非常难以管理。感觉神经病变通常会在十年内逐渐进展。由于轴突未受累，这种病变不会引起疼痛，且自主神经特征和腕管综合征并不存在。大部分的发病与跌倒风险有关，但在病程较长后，肌肉萎缩确实也会发生。抗髓鞘相关抗体的检测可以支持诊断，但并不具有特异性。皮肤活检虽然并非必需，但可以显示神经纤维密度的降低。利妥昔单抗通常用作对症状足够严重需要治疗的患者的一线治疗。在接受BTKi治疗的患者中，主要血液学反应与周围神经病变症状的缓解有关，并转化为生活质量的提高和身体功能的改善。

IgM型多发性骨髓瘤是一种独特的疾病，仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%，必须与WM区分开来。有助于诊断多发性骨髓瘤的线索包括溶骨性病变的存在（在WM中很少见）和染色体14易位（在WM中不会发生）。IgM型多发性骨髓瘤患者倾向于表现出浆细胞分化，高表达CD138和细胞质免疫球蛋白，而WM则表达CD20。在IgM型多发性骨髓瘤中未发现MYD88突变。

单克隆IgM蛋白在50岁以上人群中每600人中可发现1例，IgM MGUS患者比WM患者更多。所有IgM MGUS患者都需要终生监测。在IgM MGUS患者中，存在两个不良风险因素，即异常的血清游离轻链比值（κ与λ游离轻链的比值）和高水平的血清单克隆蛋白（M蛋白，≥1.5g/dL），与20年内进展风险为55%相关。在一项176名IgM MGUS患者的研究中，单克隆蛋白峰值>1g/dL和MYD88突变的存在可预测进展为症状性巨球蛋白血症，这两个变量的风险比都超过20，10年累积进展率为38%。MYD88野生型也是转化为大细胞淋巴瘤的独立预测因子，而大细胞淋巴瘤的总生存率较低。

IgM值超过3g/dL的患者可能没有症状，血红蛋白水平正常，且血清黏度没有临床上重要的增加。在这些情况下，继续观察仍是合理选择。在梅奥诊所的WM患者中，只有13%出现症状性高黏滞。即使在IgM超过6g/dL的患者中，开始初始治疗的中位时间也是6.9年。在冒烟型WM患者中，疾病进展为症状性疾病的独立预测因子包括IgM水平超过4.5g/dL、骨髓淋巴浆细胞淋巴瘤浸润≥70%、β2微球蛋白>4mg/L和白蛋白<3.5g/dL。野生型MYD88也是进展为症状性疾病的独立预测因子。BOX1列出了对于疑似WM的新患者的推荐诊断评估项目。影像学的作用较小，因为大多数患者只有轻度淋巴结肿大；然而有迹象表明，对于巨球蛋白血症患者，FDG PET的结果具有预后价值。

WM中的反应通过M蛋白的减少来定义。微小缓解为M蛋白减少至少25%，部分缓解（PR）定义为M蛋白减少50%或更多，非常好的部分缓解（VGPR）为M蛋白减少90%，完全缓解（CR）为血清免疫固定电泳阴性。IgM水平和骨髓反应之间可能存在差异。受累血清游离轻链是肿瘤负荷的有用标志物，可作为反应和进展的领先指标，比完整的IgM更早出现变化，与轻链在血清中的半衰期较短有关。在多发性骨髓瘤中非常有价值的免疫球蛋白游离轻链测定法在WM中尚未得到很好的建立，并非WM患者连续监测的必需项目。治疗的目标是控制疾病，没有令人信服的证据表明缓解深度与预后的相关性较好，因此将VGPR作为试验主要终点受到质疑。在472名巨球蛋白血症患者中，进展后的生存率并未受到至进展时间的影响，治疗后24个月内进展（POD24）也无法预测更高的死亡率。该情况与其他淋巴瘤不同，在其他淋巴瘤中，POD24是预后的重要预测因子。

2.1.1 风险分层

由于WM是一种具有独特细胞表面和遗传特征的独立淋巴增殖过程，国际预后指数（IPI）和滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）不用于确定预后。表2为目前较为接受的WM分期系统。

表2中列出的五个标准并非同等重要，其中年龄对预后的影响最大，65岁以上的患者不能归为低危类别。尽管IgM蛋白水平在预后上很重要，但只有当IgM水平超过7g/dL时，它才会纳入分期系统。在对WM进行单药利妥昔单抗治疗的最大规模研究中，IgM水平并未影响缓解率。LDH未被纳入WM的国际预后评分系统。在对预后评分系统进行修订时，年龄（≤65岁对比66–75岁对比≥76岁）、β2微球蛋白≥4 mg/L、血清白蛋白<3.5 g/dL以及LDH≥250单位/升（正常上限<225）能够将患者分为五个不同的预后组，并识别出极低危组和极高危组，其3年WM相关死亡率分别为0%、10%、14%、38%和48%（p<0.001），10年生存率分别为84%、59%、37%、19%和9%（p<0.001）。LDH是WM早期死亡的预测因子。年龄是预后的最强有力的预测因子，45岁或以下患者的10年生存率为86%。

一个新提出的分期系统（表3）发现，年龄、LDH和白蛋白是生存的独立预后因素。通过为白蛋白低于3.5g/dL分配1分、年龄在66至75岁之间分配1分、年龄超过75岁分配2分以及LDH任何升高分配1分，患者的得分介于0到4分，5年OS介于55%到93%。

WM的国际预后评分系统仅用于需要治疗的患者，不应用于确定患者是否需要干预。连续测量β2微球蛋白对监测治疗没有帮助。诊断时的血红蛋白和β2微球蛋白水平是进展为活动性巨球蛋白血症的独立预测因子。

由于大多数WM患者进展缓慢且通常年龄较大，近半数患者死于与WM无关的疾病。在238名WM患者中研究了年龄对OS的影响，诊断时超过65岁的患者生存期较短，这是由于非WM相关死亡的人数较多。原因特异性生存期（Cause-specific survival）已引入作为重要的结果指标，该统计技术对死于与恶性肿瘤无关原因的患者进行审查，并考虑这些患者面临的竞争性死亡风险。在竞争风险生存分析中，23%的死亡与WM无关，40%的>75岁患者并非死于WM。WM患者发生继发恶性肿瘤的总体风险比预期高出1.69倍（p=0.002），与普通人群相比，WM患者似乎有更高的大细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和脑癌的风险；治疗相关髓系肿瘤发生率为2.7%。

3.治疗

3.1 高黏滞综合征

由于WM的诊断时间越来越早，高黏滞综合征在WM患者中的比例也在下降。在IgM浓度低于4g/dL的患者中，症状性高黏滞较为罕见，IgM水平低于该阈值的患者无需进行黏度测量。高黏滞的症状主要是由于剪切力破坏了未受支持的静脉通道，因此通常的表现包括鼻出血、牙龈出血以及由于视网膜出血导致的视力变化，中枢神经系统表现包括头晕、头昏和全身疲劳，为非特异性，必须通过测量血清黏度来确认。正常血清的参考黏度为1.8，而水的黏度为1。除非血清黏度超过4，否则不太可能出现高黏滞综合征。当出现高黏滞时，血浆置换应视为一种临时措施，直到全身治疗成功降低肿瘤负荷，从而降低血清中的IgM蛋白浓度。一次血浆置换通常足以缓解症状并允许开始全身治疗。越来越多的化疗免疫治疗方案推迟利妥昔单抗的使用直至治疗的第2个或第3个周期，以避免因利妥昔单抗引起的高黏滞相关反应。对于IgM超过3g/dL的患者，观察期间应每半年由眼科专业人员进行一次视网膜检查。

3.2 全身化疗以减少肿瘤肿块

3.2.1 利妥昔单抗

利妥昔单抗广泛用于治疗WM。由于其缺乏长期毒性并且是非骨髓抑制性的治疗方案，已纳入治疗该疾病的大多数方案中，然而单独使用利妥昔单抗对于需要治疗的患者来说疗效不佳，包括PR（M蛋白减少25%–50%）和ORR（IgM蛋白减少>50%），利妥昔单抗的缓解率（<55%）低于所有其他报告的联合治疗。一项荟萃分析证实，与利妥昔单抗单药治疗相比，2种或以上药物的联合治疗具有更高的缓解率（73% vs 44%）。在一项双盲、随机、安慰剂对照的3期试验中，利妥昔单抗是对照组。利妥昔单抗的中位PFS为20.3个月；只有31%的患者观察到≥PR；中位至下次治疗的时间为18个月；只有43%的患者观察到血红蛋白改善。利妥昔单抗单药治疗通常只适用于与IgM相关的症状，如II型冷球蛋白血症、MGUS相关神经病变和冷凝集素病。

利妥昔单抗的使用与许多患者出现“燃瘤（flare）”风险有关：开始利妥昔单抗治疗会导致IgM水平暂时升高，从而可能导致血清黏度增加。利妥昔单抗与细胞毒性化疗联合使用燃瘤时现象较少见。

利妥昔单抗维持治疗的使用一直存在争议。在一项对接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗后随机分配到观察或利妥昔单抗治疗的患者的研究中，未观察到PFS改善。

利妥昔单抗并非唯一在WM中使用的单克隆抗体。Ofatumumab是一种抗CD20单克隆人抗体，也在WM中显示出活性。在一项37名WM患者接受Ofatumumab治疗的试验中，15名（41%）患者达到PR，7名（19%）患者达到微小缓解。所有37名患者至少发生一次不良事件。在利妥昔单抗的基础上增加帕博利珠单抗似乎并未增加疗效，24周ORR为50%，中位PFS为13.6个月，低于其他已发表的联合方案。

3.3 利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松RCd

利妥昔单抗联合环磷酰胺（口服）和地塞米松治疗的缓解率为84%，且毒性较小；2年PFS为67%，2年疾病特异性生存率为90%。在对72名接受RCd治疗的患者的最终分析中，基于意向治疗的缓解率为83%；中位PFS为35个月，中位总生存期（OS）为95个月。根据梅奥诊所的mSMART指南，如果疾病负荷较低，该三药联合方案目前是首选治疗方案的替代方案。

3.4 蛋白酶体抑制剂

硼替佐米在治疗复发性WM中显示出高度活性，每周两次、每3周为一个周期的给药方案，缓解率在81%到96%之间。CXCR4突变并不会降低对硼替佐米的缓解率。在新诊断的患者中，每周使用硼替佐米和利妥昔单抗治疗，26名患者中有23名高于微小缓解，1年无事件生存率为79%。最重要的是，在每周硼替佐米的给药方案中未观察到3-4级神经病变。欧洲骨髓瘤网络报告了硼替佐米、利妥昔单抗和地塞米松在未经治疗的症状性患者中的结果。为了降低燃瘤风险，利妥昔单抗被推迟到第2个和第5个周期。没有患者因燃瘤需要进行血浆置换。缓解率为85%，中位PFS为42个月，3年OS为81%。周围神经病变的发生率为46%。硼替佐米-利妥昔单抗-地塞米松是一线治疗的合理选择，但需要注意早期神经毒性。硼替佐米在冷凝集素病中也显示出活性，ORR为32%。

鉴于高神经病变率，神经毒性较低的卡非佐米与利妥昔单抗和地塞米松也联合用于未接受过利妥昔单抗和硼替佐米联合治疗的患者。ORR为87%，其中36%的患者至少达到VGPR。2年后65%的患者无进展。周围神经病变率和心肌病率均为3%。

口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米与地塞米松和利妥昔单抗联合使用的研究共纳入26名患者，ORR为96%，主要缓解率为77%，中位至缓解时间为8周。59名既往接受过治疗的患者接受伊沙佐米、皮下利妥昔单抗和地塞米松治疗。8个周期后的ORR为71%，其中14%的患者达到VGPR，中位至缓解持续时间为36个月。2年时PFS和OS分别为56%和88%。蛋白酶体抑制剂是管理巨球蛋白血症的重要治疗选择。

3.5 苯达莫司汀

一项前瞻性随机研究中比较了苯达莫司汀联合利妥昔单抗与R-CHOP方案在低级别淋巴瘤中的应用。亚组分析识别出41名WM患者，其中22名接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，19名接受R-CHOP治疗。两组的缓解率均为95%，但苯达莫司汀组的中位PFS显著延长（未达到vs 36个月，p<0.001）。在分析时，苯达莫司汀和利妥昔单抗组中有4例（18%）复发，而R-CHOP组有11例（58%）复发。苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的耐受性更好，没有脱发，血液毒性更小，感染频率更低，神经病变发生率更低，口腔炎减少。

24名既往接受过治疗的患者接受苯达莫司汀（90 mg/m²）联合利妥昔单抗治疗，连续两天给药。每个周期为4周，中位治疗周期为5个。ORR为83%（20/24），中位PFS为13.2个月。在接受过核苷类似物治疗的患者中，长期骨髓抑制更为常见。

在一项研究的71名患者中，中位年龄为72岁，所有患者均为复发/难治性WM（中位接受过两线先前治疗），R-苯达莫司汀治疗的PR率为74.6%，PR+ MR率为80.2%，1年和3年PFS分别约为80%和60%。与环磷酰胺-地塞米松-利妥昔单抗相比，接受苯达莫司汀-利妥昔单抗或硼替佐米-地塞米松-利妥昔单抗治疗的患者似乎进展风险更低。

在梅奥诊所，60名接受利妥昔单抗-苯达莫司汀治疗的患者与100名接受利妥昔单抗-环磷酰胺-地塞米松治疗的患者进行比较。2年PFS为88% vs 61%，苯达莫司汀组更优，且结局与MYD88状态无关。

69名患者接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗。18个月ORR为97%，2年PFS为87%；MYD88和CXCR4突变对缓解率或PFS没有影响。1名患者在开始苯达莫司汀治疗后6个月发展为骨髓增生异常综合征（1.4%）。

在一项69名患者R-苯达莫司汀治疗的试验中，2名患者发展为急性髓系白血病（2.9%）。

在东德淋巴瘤研究小组一项试验中，293名患者接受苯达莫司汀-利妥昔单抗治疗。ORR为91.4%，5年OS为78%；观察到2例治疗相关髓系肿瘤（0.7%）；中位PFS为65.3个月。接受利妥昔单抗维持治疗的患者与未接受的患者之间没有差异。基于这项大型试验，梅奥诊所不推荐利妥昔单抗维持治疗。

利妥昔单抗-苯达莫司汀是梅奥诊所对新诊断WM患者的首选诱导方案之一，因为它使用方便且非血液学不良事件发生率低；还具有有限期治疗的优势，通常少于6个月，且没有IgM燃瘤的风险。对老年患者和骨髓广泛浸润的患者，建议从90 mg/m²开始苯达莫司汀治疗，但仅每28天给药1天，以避免过度骨髓抑制。在中枢神经系统浸润（所谓的Bing Neel综合征）的情况下，优先选择BTK抑制剂，因其可以穿过血脑屏障。伊布替尼在治疗中枢神经系统浸润的淋巴浆细胞淋巴瘤患者中显示出快速且持久的症状和影像学反应。一名Bing Neel综合征患者接受tirabrutinib治疗，治疗2个月后下肢肌肉力量恢复正常，T2加权磁共振成像显示脊髓对比增强有所改善。tirabrutinib显示出作为Bing Neel综合征治疗选择的潜力；然而只有少数患者获得完全的症状恢复和长期控制。

3.6 BTK抑制剂

63名既往接受过治疗的患者接受BTK抑制剂伊布替尼420mg治疗，主要反应率为73.0%，包括90.5% PR；2年PFS和OS分别为69.1%和95.2%。中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的不良事件。中位至缓解时间为4周。IgM中位数从3610降至1340，血红蛋白中位数从10.5升至12.6。非血液学毒性主要为腹泻、出血和房颤（10.7%）。伊布替尼应持续使用，因为有报道称在停药后IgM会迅速增加。在停用伊布替尼后，60%的患者观察到血清IgM迅速增加，10名患者急性出现高黏滞综合征。MYD88未突变患者对伊布替尼的反应率较低。

一项研究共纳入31名患者接受伊布替尼治疗，所有患者均为利妥昔单抗耐药，中位年龄为67岁。ORR为71%，18个月PFS为86%，OS为97%。一项对30名新诊断患者进行伊布替尼治疗的试验实现80%的主要反应率，野生型和突变型MYD88患者之间没有差异。10%的患者出现房性心律失常。在未经治疗的患者中，总体（MR + PR）和主要（≥PR）缓解率分别为100%和83%。伊布替尼似乎并不需要深度反应，比较6个月时达到≥VGPR的患者与其他患者，未观察到PFS的显著差异。

在真实世界中，80名患者接受伊布替尼治疗，ORR为91%，18个月PFS为82%；21%的患者因治疗相关毒性停止治疗，11%的患者出现房颤。在停用伊布替尼后，36%的患者观察到IgM反弹。伊布替尼的标准剂量为每天420mg；然而当为了管理不良反应而降低剂量时，结局似乎并未受到影响。在一项需要降低剂量的试验中，27%的患者需要降低剂量，尽管剂量降低，但反应得以保持。

在新诊断和复发性WM中，一项3期试验将患者随机分配至伊布替尼联合利妥昔单抗与利妥昔单抗安慰剂。在30个月时，伊布替尼-利妥昔单抗组的PFS为82%，而安慰剂-利妥昔单抗组为28%（进展或死亡的风险比为0.20；p<0.001）。伊布替尼-利妥昔单抗组与安慰剂-利妥昔单抗组之间的获益与MYD88或CXCR4基因型无关。与安慰剂-利妥昔单抗相比，伊布替尼-利妥昔单抗治疗后血红蛋白水平持续增加的比例更高（73% vs 41%，p<0.001）。与安慰剂-利妥昔单抗相比，伊布替尼-利妥昔单抗组更频繁发生的≥3级事件包括房颤（12% vs 1%）和高血压（13% vs 4%）。用伊布替尼治疗巨球蛋白血症时给药剂量很重要，剂量强度低于97%的患者PFS更短。停用伊布替尼超过1周与进展风险增加4倍相关，一旦开始，则伊布替尼治疗应被视为无限期，并应强调依从性以优化结局。在停用伊布替尼后，60%的患者观察到血清IgM水平迅速增加。停用伊布替尼相关的不良事件包括发热、身体疼痛、夜间盗汗、关节痛、寒战和头痛。

阿可替尼吸收迅速，半衰期较短，并且不会对表皮生长因子受体、白细胞介素-2诱导的T细胞激酶和T细胞X染色体激酶等其他激酶产生不可逆的靶向作用。在一项纳入106名WM患者的试验中，93%的患者实现缓解。仅1名患者出现3级/4级房颤。

泽布替尼是一种第二代BTK抑制剂。在每天两次160mg的剂量下，77名患者达到了95.9%的总缓解率，24个月时达到≥VGPR的比例为43.8%。3年PFS为80.5%。与伊布替尼相比，泽布替尼的毒性发生率和严重程度更低。泽布替尼组中仅2%的患者出现房颤，而伊布替尼组为15%。在两个治疗组中，18个月时伊布替尼和泽布替尼的无进展患者比例分别为84%和85%。

Tirabrutinib是一种第二代不可逆BTK抑制剂。在27名入组患者中，主要反应率为93%，包括1例CR和5例VGPR。24个月PFS和OS分别为92.6%和100%。1名患者出现2级房颤。14名患者（52%）观察到与治疗相关的皮肤不良事件。

匹妥布替尼是一种高选择性的可逆BTK抑制剂，对之前接受过共价BTK抑制剂治疗的患者有效，并且可能是共价BTK抑制剂失败患者的潜在挽救治疗方案（ORR 69%）。

一项多中心全球病例系列研究347名有症状的患者中比较利妥昔单抗-苯达莫司汀与伊布替尼。利妥昔单抗-苯达莫司汀获得了更深的缓解，但两组的PFS和OS没有差异。两者都是治疗巨球蛋白血症的合理选择。

一项系统综述和荟萃分析比较了苯达莫司汀-利妥昔单抗、硼替佐米-地塞米松-环磷酰胺-利妥昔单抗和伊布替尼-利妥昔单抗，2年PFS分别为89%、81%和82%。苯达莫司汀-利妥昔单抗的反应率更高，但这一优势微乎其微，表明所有选项都适用于诱导治疗。

一项纳入利妥昔单抗-环磷酰胺-地塞米松、硼替佐米-利妥昔单抗-地塞米松和利妥昔单抗-苯达莫司汀的回顾性分析显示，ORR分别为78%、84%和98%。利妥昔单抗-苯达莫司汀的PFS更长，为5.2年，而其他方案分别为4.3年和1.8年。此外结局不受患者MYD88特征的影响。

通常来说，治疗选择取决于患者对口服vs静脉注射治疗或无限期治疗vs有限期治疗的偏好。一项对330名巨球蛋白血症患者的调查发现，PFS是做出治疗决策时最重要的属性。患者更倾向于在医院接受固定周期的治疗，而非在家中进行持续的每日口服治疗。

3.7 维奈克拉

由于巨球蛋白血症细胞高度表达Bcl-2，长期治疗是其合理方案。缺乏BTKC481S或CXCR4WHIM样突变的WM细胞可通过上调Bcl-2和AKT获得对伊布替尼的耐药性，从而对维奈托克治疗变得敏感。在一项2期临床试验中，维奈克拉（最大目标剂量为每天800mg）显示出87%的ORR和80%的主要反应率（MRR）。伊布替尼和维奈克拉联合使用获得深度且持久的反应，但由于心室性心律失常的发生率高于预期，导致试验提前终止。

CD19 CAR-T治疗目前正在巨球蛋白血症中进行探索。3名患者接受治疗，所有患者均缓解，但均在输注后3到26个月内出现复发性疾病。

图1显示为梅奥诊所对新诊断WM患者的推荐管理策略。图2和图3为根据梅奥诊所WM治疗和研究小组制定的共识标准指定的复发性WM患者的治疗建议。与其他低级别淋巴瘤不同，疾病在24个月内早期进展并不影响死亡率。进展后的生存率不受至进展时间的影响，无论接受何种治疗。NCCN最近也发布了关于WM的诊断和治疗的共识建议。

4.总结

在症状出现前确诊 WM 时，可对患者进行安全观察和监测，但有症状的患者需要化疗。临床试验之外，梅奥诊所首选利妥昔单抗和苯达莫司汀或泽布替尼。临床医生应重点关注尽量减少治疗相关毒性和避免晚期并发症。

参考文献

Gertz, M.A. (2025), Waldenström Macroglobulinemia: 2025 Update on Diagnosis, Risk Stratification, and Management. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27666