人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%至20%。对于局部晚期或早期HER2阳性乳腺癌患者，新辅助治疗是常规推荐的治疗策略。当前的标准新辅助治疗方案通常包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗。然而，仍有约45-50%的患者未能达到病理完全缓解（pCR），这突显了开发新型治疗方法的必要性。第三代HER2靶向抗体偶联药物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现为HER2阳性乳腺癌的治疗带来了新的希望。

方法

本研究是一项开放标签、随机、II期临床试验，旨在评估SHR-A1811单药或联合吡咯替尼在新辅助治疗中用于HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究在中国复旦大学附属肿瘤医院进行，患者年龄在18岁以上，经病理学确认为HER2阳性乳腺癌。患者被随机分配至三个治疗组：SHR-A1811单药组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和紫杉醇脂质体联合卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（PCbHP）组。每组的治疗周期为24周。主要终点为病理完全缓解率（pCR），定义为新辅助治疗后无浸润性癌残留（ypT0/Tis ypN0）。安全性评估包括所有接受至少一剂研究药物的患者。

研究结果

研究自2022年12月27日至2024年2月11日共纳入265例患者，随机分配至三个治疗组：SHR-A1811单药组（87例）、SHR-A1811联合吡咯替尼组（88例）和PCbHP组（90例）。基线特征在各组间分布均衡，约45%的患者为激素受体（HR）阳性，70%的患者为III期疾病。结果显示，SHR-A1811单药的pCR率为63.2%（HR阳性患者为50%，HR阴性患者为74.5%），SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%（HR阳性患者为44.7%，HR阴性患者为76%），PCbHP组的pCR率为64.4%（HR阳性患者为54.1%，HR阴性患者为71.7%）。各组间的pCR率无显著差异。肿瘤评估显示，各组的肿瘤退缩率相似，SHR-A1811组和SHR-A1811联合吡咯替尼组的最佳百分比变化分别为55.6%、74.5%和84.2%。

安全性分析

安全性分析显示，SHR-A1811单药组3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为44.8%，SHR-A1811联合吡咯替尼组为71.6%，PCbHP组为38.8%。非血液学毒性方面，SHR-A1811联合吡咯替尼组的高级别腹泻发生率为9.1%。血液学毒性方面，SHR-A1811组的4级中性粒细胞减少发生率为10.3%，SHR-A1811联合吡咯替尼组为25%，PCbHP组为2.2%。因TRAEs导致的治疗药物停药率分别为SHR-A1811单药组5.7%、SHR-A1811联合吡咯替尼组29.9%和PCbHP组16.7%。研究中未报告治疗相关死亡。

结论

这是首次报道第三代HER2靶向ADC在新辅助治疗中的疗效和安全性的研究。SHR-A1811单药显示出强大的活性，pCR率为63.2%，联合吡咯替尼后的pCR率为62.5%。两种ADC方案的pCR率与传统化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的方案相当。SHR-A1811单药的安全性可管理，显示出良好的耐受性。尽管SHR-A1811联合吡咯替尼组的不良事件发生率较高，但其在新辅助治疗中的应用仍值得进一步探索。未来的试验可以进一步研究SHR-A1811作为新辅助治疗的基础药物，并与其他靶向药物联合使用的可能性。

原始出处

Li JJ, Wang ZH, Chen L, Zhang WJ, Ma LXX, Wu J, Liu GY, Hou YF, Yu KD, Di GH, Fan L, Jiang YZ, Jiang SH, Liang QN, Shen Y, Shao ZM. Efficacy and safety of neoadjuvant SHR-A1811 with or without pyrotinib in women with locally advanced or early HER2-positive breast cancer: a randomized, open-label, phase 2 trial. Annals of Oncology (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.02.011.