摘要:卒中是一种常见的中枢神经系统疾病,超过50%的患者卒中后并发胃肠功能障碍,出现吞咽困难､胃肠道出血､肠梗阻､便秘和大便失禁等并发症,导致患者预后不良､病死率增加｡近年来,大脑与肠道之间的相互作用逐渐成为研究热点｡卒中后大脑与肠道间的双向通讯可引发肠道菌群变化,影响肠道的屏障功能､免疫激活和代谢产物等｡恢复肠道菌群的健康和多样性对于预防和治疗卒中后胃肠功能障碍至关重要｡作者对卒中后的胃肠道并发症､卒中后肠道菌群的变化及其对胃肠功能的影响进行了综述,并总结了以肠道菌群作为治疗靶点的相关研究进展,以期为临床治疗提供新的思路｡

卒中是一种常见的中枢神经系统疾病,是全球范围内第二大死亡原因和第三大致残病因｡卒中后并发症不仅局限于神经系统,还广泛波及其他器官和系统,影响患者预后｡临床上50%的卒中患者存在胃肠道并发症,表现为吞咽困难､胃肠道出血､肠梗阻､便秘和大便失禁等,这些并发症可加剧神经功能缺损,延缓康复进程｡

近年来,随着基因组学､代谢组学和蛋白质组学研究的兴起和发展,肠道功能与卒中之间的联系受到广泛关注｡肠道菌群是指主要栖息在肠道中的微生物群落,包括细菌､真菌和古细菌等,可调节免疫屏障,维持肠道环境稳态,还可影响包括大脑在内的其他器官及系统[2]｡研究表明,卒中后大脑和胃肠道存在互动和通讯,并通过肠道-大脑-微生物轴(gut-brain-microbiota axis,GBMA)相互调节[5-6]｡卒中可改变肠道微环境,使肠道屏障受损,诱导炎症反应进而导致免疫失衡,产生一系列胃肠道并发症;肠道菌群的改变也通过代谢产物､免疫反应等途径加剧卒中后神经功能损伤,形成持续的恶性循环,严重影响卒中患者预后｡笔者综述了肠道菌群对卒中后胃肠功能的作用,探讨通过调节肠道菌群改善卒中后胃肠功能障碍的可能性,以期为临床治疗策略提供新的思路｡

1 继发于卒中后的胃肠道并发症

吞咽困难是卒中后较为常见的胃肠道并发症之一｡一项针对急性卒中患者的回顾性观察研究显示,卒中后吞咽困难的患病率高达50.7%(106/209),其中35.8%(38/106)的吞咽困难患者在卒中后3个月内发生呼吸道感染,12.3%(13/106)的患者死亡｡有研究对中国国家卒中登记的12415例急性缺血性卒中患者进行分析,结果显示,其中2.59%(322/12415)的患者在院内并发胃肠道出血,卒中后3个月发生胃肠道出血患者的卒中复发风险是未发生胃肠道出血患者的1.481倍(OR=1.481,95%CI:1.118~1.962)｡卒中后胃肠道出血通常在卒中后5~7d发生,高龄(OR=1.03,95%CI:1.007~1.054, P=0.009)､高基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分(OR=1.114, 95%CI:1.047~1.185,P=0.001)､低格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分(OR= 0.850,95%CI:0.747~0.968,P=0.014)､感染(OR=4.693,95% CI:2.837~7.765, P<0.01)和后循环梗死(OR=1.424, 95%CI:0.863~2.350,P=0.166)可能是卒中后发生胃肠道出血的独立危险因素｡胃肠道梗阻是一种卒中后相对罕见的急性并发症｡在一项纳入了3998667例急性缺血性卒中患者的大规模研究中,16987例患者出现了胃肠道梗阻,其中最常见的亚型为麻痹性肠梗阻,约占61%｡此外,卒中后肠梗阻可导致肠道细菌过度生长､肠道屏障通透性增加,从而加剧全身炎症｡

2 卒中后肠道菌群的变化及其对胃肠功能的影响

2.1 卒中后肠道菌群失调

人类肠道微生物群是一个复杂的生态系统,包括数十亿活体微生物,正常的肠道微生物群对人体的免疫功能､消化功能､营养合成至关重要｡疾病导致的肠道微生物组谱破坏称为肠道菌群失调,其与高血压病､心血管疾病､糖尿病等多种非传染性疾病相关｡

研究显示,急性卒中患者肠道菌群紊乱和微生物多样性降低可持续超过3周,表现为肠道致病菌(如大肠杆菌､巨球菌､摆动杆菌和硫酸还原菌)数量增多,有益菌(如拟杆菌､粪肠球菌和普雷沃菌)相对减少｡一项对卒中后介导肠麻痹小鼠的实验结果显示,卒中后的肠道菌群失调与胃肠蠕动减少和肠麻痹有关,表现为厚壁菌､拟杆菌和放线菌的多样性降低,并诱导肠道中的促炎性Th1细胞和Th17T辅助细胞的大量极化,发生免疫反应｡此外,研究显示,大脑中动脉闭塞小鼠盲肠交感神经释放的去甲肾上腺素水平增加,导致小鼠盲肠菌群发生改变,表现为拟杆菌减少､肽球菌增多,可引起麻痹性肠梗阻和感染等并发症｡Xu等研究显示,大脑中动脉闭塞大鼠的盲肠血流速度减慢,盲肠黏膜中的硝酸盐浓度增加,肠杆菌过度生长,肠道屏障破坏,导致脂多糖､脂多糖结合蛋白等由肠道“渗漏”,引发全身炎症,加剧脑梗死的严重程度｡此外,卒中后大脑和肠道中的免疫反应增强和肠道菌群失调也可共同作用,导致局部和全身性的炎症反应加剧,进而影响大脑和胃肠功能｡

2.2 卒中后肠道菌群失调与肠道屏障

受损

卒中后肠道菌群失调可导致肠道通透性增加,肠道屏障破坏｡有研究通过观察小鼠肠道结构和功能的变化发现,缺血性卒中可通过影响肠道菌群的组成和代谢活性,损害肠道上皮细胞的结构和功能,增加肠道通透性,导致卒中后胃肠道并发症｡对大脑中动脉闭塞小鼠的观察研究显示,大脑中动脉闭塞后3h小鼠回肠中的ZO-1紧密连接蛋白表达减少,肠道通透性增加,肠道菌群失衡,进而引发胃肠道功能障碍｡继发感染是卒中发生后的主要死亡原因之一,而卒中后常见的感染性微生物为胃肠道共生细菌｡研究显示,造成卒中患者肺部感染的细菌70%以上为肠道中的共生细菌(如肠球菌､大肠杆菌等),这可能是由于卒中后肠道屏障破坏,肠道微生物群转移至循环系统或肠外器官所致｡卒中后肠道菌群失调可导致菌群代谢产物如短链脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)､脂多糖结合蛋白的丰度降低,供应肠道上皮细胞的能量不足,从而影响肠道屏障的修复和再生能力,进一步加剧“肠漏”现象,使肠道菌群通过受损的胃肠道屏障进入血液循环,成为肠道源性感染和败血症的重要原因｡

2.3 卒中后肠道菌群失调与代谢产物

改变

大脑通过自主神经系统调节肠道微生物环境,而肠道菌群的代谢产物可直接作用于神经细胞或通过对传入迷走神经的作用间接与大脑通讯,导致卒中后胃肠道并发症｡卒中后肠道菌群衍生的色氨酸代谢物可通过激活肠道神经细胞中的芳烃受体增加肠道蠕动,这种菌群-肠道神经系统通讯可将肠道代谢产物转化为调节肠道生理学的神经化学信号,以改善卒中后肠道炎症和肠梗阻等并发症｡迷走神经作为副交感神经系统的主要组成部分,参与肠道与中枢神经系统之间的信息传递,其通过传出神经纤维将大脑的信号发送至肠道,再通过传入神经纤维将肠道菌群代谢产物和激素水平等信息传递至中枢神经系统,进而改变肠道运动规律､通透性和肠道菌群结构｡

2.4 卒中后肠道菌群失调与GBMA

大脑的信号可影响胃肠道的运动､感觉和分泌功能,而胃肠道也可通过菌群代谢产物等影响大脑功能｡大脑和肠道之间的双向通讯主要包括以下3条途径:(1)肠道神经系统向下丘脑传递消化､吸收和免疫信号,同时大脑通过激活副交感神经加速肠道蠕动,通过激活交感神经减慢肠道蠕动;(2)神经内分泌系统,也称为下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA),其激活可改变肠道菌群及其代谢产物(如SCFA､芳烃受体等)的水平,而肠道菌群的改变也可激活HPA并诱导皮质醇和促肾上腺皮质激素的释放,进而调节神经免疫反应,影响肠道屏障的完整性;(3)肠道菌群代谢产物可通过其受体将免疫调节､神经炎症和能量代谢等信号直接传递至大脑,从而调节GBMA并干预中枢神经系统神经细胞的发育和分化｡

肠道菌群在GBMA中具有关键作用,其失调与多种胃肠道和中枢神经系统疾病有关｡大脑可通过副交感神经和交感神经纤维直接与肠道通信,或通过对肠道神经系统的刺激与肠道间接通信,卒中后大脑对迷走神经､肠道神经的刺激和对神经递质(如多巴胺､5-羟色胺释放)的调节发生改变,影响肠道蠕动和通透性､免疫细胞激活及肠道菌群的组成,进而导致脑损伤后的肠道消化不良､肠道淋巴组织介导的神经炎症等｡卒中后HPA被激活也可促进肾上腺素､糖皮质激素的释放,导致肠道黏膜受损和肠道炎症反应,引发肠道疾病,激活的HPA也可影响肠道的通透性､运动性和黏液产生,从而改变肠道菌群的组成和活性｡卒中后GBMA受损,脑组织产生损伤相关分子模式,释放促炎因子､T淋巴细胞和B淋巴细胞等细胞因子,导致血-脑屏障的通透性增加,肠道菌群失调,肠道菌群代谢产物(如SCFA､脂多糖､三甲胺-N-氧化物等)改变和“肠漏”现象,引发卒中后肠道炎症和免疫反应｡

3 调节肠道菌群治疗卒中后胃肠功能障碍的潜力及应用

3.1 益生菌和益生元治疗

益生菌是具有活性的微生物,可通过在肠道中进行乳酸发酵调节菌群平衡,增强胃肠道系统的免疫功能;益生元是结肠中有益细菌发酵的底物,可选择性地促进特定有益菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)的生长和活性｡益生菌和益生元是预防肠道疾病(如腹泻和炎症性肠病)的潜在膳食补充剂｡既往研究表明,益生菌和益生元可通过GBMA调节肠道菌群及其代谢产物的生成,改善肠道屏障和胃肠道功能｡肠内营养和益生菌联合应用,可有效改善卒中患者营养状况,增强免疫功能,调节肠道菌群和肠道屏障功能,减少卒中后食管反流､腹胀､便秘､腹泻､胃潴留和胃肠道出血,并降低肺部感染､尿路感染和胃肠道感染风险｡一项纳入了13项研究的系统分析显示,对实验性卒中动物(大鼠､小鼠和豚鼠)补充益生菌可减少其脑梗死体积及促炎因子的表达,有助于改善卒中后的肠道菌群失调,缓解胃肠道并发症｡

3.2 抗生素

肠道菌群作为卒中后感染的来源之一,可影响卒中后局部和全身的炎症和免疫反应｡Chen等将不可被肠道吸收的抗生素(新霉素450 mg/L和多黏菌素B 150 mg/L)加入大脑中动脉闭塞大鼠的饮用水中,结果显示,抗生素可调节大脑中动脉闭塞大鼠的肠道菌群,表现为有害菌(如克雷伯菌､嗜血杆菌等)减少和有益菌(如乳酸杆菌､丁酸球菌等)增加,上述改变有利于调节SCFA(如增加丁酸､异丁酸)水平,减少神经损伤和脑梗死体积,缓解脑水肿,并改善肠道通透性｡另外,通过口服多黏菌素B调节肠道菌群可降低2型糖尿病小鼠缺血性卒中后大脑中的脂多糖水平,减轻神经炎症,改善代谢性内毒素血症和肠道通透性,有助于恢复卒中后肠道健康｡但广谱抗生素的应用可能会抑制全身免疫反应,增加感染风险,可能引发急性结肠炎等严重胃肠道疾病｡

3.3 SCFA

SCFA是肠道菌群通过发酵未被消化酶分解的膳食纤维产生的单羧酸,在结肠中被吸收并进入血液循环｡一项研究对脑缺血大鼠进行丁酸盐(一种SCFA)灌胃给药(30mg/kg,1次/d,共14d),结果显示,丁酸盐可增强脑缺血大鼠肠道菌群的多样性,降低肠道通透性｡有研究将4种产生SCFA的细菌和菊粉灌胃至卒中小鼠肠道后显示,卒中小鼠肠道完整性增强,肠道和大脑中的调节性T细胞增加,大脑中白细胞介素17γδ细胞浸润减少,大脑和肠道炎症减轻｡

3.4 饮食干预

调整饮食结构有助于改善卒中后的肠道菌群失调,恢复肠道屏障功能,改善卒中后患者的营养状况｡营养补充剂(如蛋白质､维生素)､鱼类及其油脂､坚果和地中海饮食等均可抑制血小板黏附､激活和聚集,减少卒中后胃肠道出血的风险,并有助于通过改善卒中患者的营养状况预防吞咽困难和继发性卒中｡此外,针灸与早期肠内营养结合可能有助于改善卒中患者的肠内营养状况,促进胃肠道蠕动,减轻肠道屏障损害,进而改善卒中后胃肠道功能｡

3.5 粪便微生物群移植

粪便微生物群移植是指将粪便制剂移植至受者的胃肠道中以诱导治疗效果的方法,其已被批准应用于治疗艰难梭菌感染所致的复发性和难治性腹泻､假膜性结肠炎等｡通过灌胃的方式向脑缺血大鼠移植富含SCFA的粪便微生物群可以重塑其肠道菌群,减少致病菌,丰富有益菌,并提高SCFA的水平,修复“渗漏”的肠道,同时有利于改善脑水肿｡但也有研究指出,粪便微生物群移植可能增加患者结肠炎､腹膜炎和全身感染的易感性,其不良反应包括恶心､呕吐､腹部不适､发热､胃肠胀气和排便习惯改变等,但通常具有自限性｡

3.6 中药治疗

中药汤剂在吸收至血液并达到靶器官之前首先与肠道菌群接触,肠道菌群可代谢并转化中药的有效成分｡传统中药可通过调节卒中后的肠道菌群和胃肠道激素(如胰高血糖素样肽-1､胃动素､胆囊收缩素)水平促进肠道蠕动,进而调节GBMA功能｡Chen等实验研究显示,葛根与川芎根茎可调节脑缺血大鼠的肠道菌群,并增加紧密连接蛋白以维持肠道屏障的完整性｡加味枳术汤可调节卒中并发胃肠功能障碍患者的胃肠道激素水平和肠道菌群组成,增加粪便中的双歧杆菌和乳酸杆菌,减少肠杆菌和肠球菌,在提高血清胃动素和胃泌素水平的同时,降低生长抑素和血管活性肠肽水平,有利于急性卒中后的胃肠道功能恢复｡刺五加提取物具有疏通血管､改善免疫功能的作用,可调控卒中后代谢和肠道微生态,改善卒中引起的肠道菌群失调｡

3.7 其他治疗

研究显示,卒中后二级预防的常用药物———阿托伐他汀钙可调节大脑中动脉闭塞小鼠的肠道菌群(增加厚壁菌和乳酸杆菌),提高粪便中的丁酸盐水平,改善卒中患者的肠道屏障功能,其机制可能与阿托伐他汀钙的抗炎作用有关｡经穴位针刺联合中药芒硝外敷治疗对调节重症卒中后胃肠功能障碍患者的胃肠道激素水平,提高其早期肠内营养耐受性,改善机体免疫功能及营养状况具有一定作用｡电针治疗有助于增加神经细胞数量,抑制炎症反应,减轻结肠损伤,调节肠道菌群,进而减少卒中后胃肠道并发症的发生｡一项研究对大脑中动脉闭塞后吞咽困难大鼠行高频重复经颅磁刺激,结果显示,大鼠肠道中厚壁菌和乳酸杆菌的丰度增加,吞咽功能改善｡

综上所述,本文阐述了卒中后胃肠功能障碍与肠道菌群之间的复杂关系,并探讨了调节肠道菌群在改善卒中后胃肠功能障碍中的潜在作用｡但目前的研究多为横断面研究,缺少长期纵向的队列研究,且其具体细胞､信号传导和分子机制尚未明确｡此外,将动物实验和临床研究的结果转化为实际临床应用亦存在诸多困难和挑战,上文中的治疗方法仍需长期､大型临床研究进一步验证其可行性和有效性｡