胃肠道癌症是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，尤其在东亚地区。大多数胃肠道癌症，包括胃癌、结直肠癌和胰腺癌，通常在晚期阶段被诊断出来，并且已经发生了远处转移，肝转移是胃肠道癌症中最常见的转移部位之一，发生在 5% 到 50% 的胃肠道癌症患者中，肝转移导致预后较差，5 年生存率低于 10%，因此，迫切需要提高胃肠道癌症肝转移患者的整体治疗效果。安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (MKI)，可抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和 c-kit，在多项肿瘤类型中，包括 mCRC 和晚期食管鳞状细胞癌 (ESCC)，一线安罗替尼联合化疗的抗肿瘤疗效已得到证实。在临床前研究中，安罗替尼显示出促进血管正常化和重新编程免疫抑制性 TME 的强大作用，安罗替尼治疗后，观察到细胞毒性药物的递送增加，肿瘤间质液压力降低，这些结果表明，安罗替尼是控制肝转移的潜在治疗选择。目前，胃肠道癌症一线抗血管生成治疗主要关注单靶点单克隆抗体，没有 MKI 加化疗治疗胃肠道癌症肝转移患者的临床证据。该研究旨在评估一线安罗替尼联合化疗治疗晚期胃肠道癌症伴不可切除肝转移患者的疗效和安全性。

方法

该研究是一项多中心、多队列、单臂、探索性 II 期临床试验 (ALTER-G-001)，旨在评估一线安罗替尼联合化疗治疗晚期胃肠道癌症伴不可切除肝转移患者的疗效和安全性。研究共纳入 97 例患者，分为两个队列：队列 A：47 例结直肠癌患者，接受 6 个周期的安罗替尼联合标准化疗方案（CAPEOX 方案），随后接受安罗替尼联合小剂量卡培他滨作为维持治疗。队列 C：44 例非结直肠癌和非食管癌胃肠道癌症患者，接受 6 个周期的安罗替尼联合标准化疗方案，随后接受安罗替尼联合小剂量卡培他滨或化疗作为维持治疗。主要研究终点为研究者确认的客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、疾病控制率 (DCR)、缓解持续时间 (DoR)、肝转移转化率。

研究结果

队列 A（结直肠癌）：ORR为40.4%（19/47，95% CI 26.4–55.7），包括 1 例 CR 和 18 例 PR，中位 PFS 为 8.7 个月（95% CI 7.3-NE），中位 OS 尚未达到，在肝脏病变局限于肝脏的患者中，肝转移转化率为 22.7%（5/22），最常见的 3 级或以上 TRAE 是中性粒细胞减少（12.8%），其次是血小板减少（10.6%）和高血压（6.4%）。

队列 C（非结直肠癌和非食管癌胃肠道癌症）：ORR为31.8%（14/44，95% CI 18.6–47.6），中位 PFS 为 5.8 个月（95% CI 4.8–6.5），中位 OS 为 11.4 个月（95% CI 5.8–19.3），在肝脏病变局限于肝脏的患者中，肝转移转化率为 6.7%（2/30），最常见的 3 级或以上 TRAE 是中性粒细胞减少（18.2%），其次是白细胞减少（13.6%）和血小板减少（9.1%）。

胰腺癌患者：在疗效可评估人群中，ORR 为 36.0%（9/25），中位 PFS 为 5.8 个月（95% CI 3.7–5.9），中位 OS 为 11.4 个月（95% CI 4.5–19.3），在肝脏病变局限于肝脏的患者中，PFS 和 OS 均显著优于多器官转移患者。

维持治疗：安罗替尼联合小剂量卡培他滨作为维持治疗显示出良好的安全性，并未损害患者的生存期，长期疾病控制见于接受维持治疗的患者，即使是胰腺癌患者。

结论

一线安罗替尼联合化疗随后接受安罗替尼联合小剂量卡培他滨维持治疗对晚期胃肠道癌症伴不可切除肝转移患者显示出良好的抗肿瘤活性，并且耐受性良好，该方案为晚期胃肠道癌症伴不可切除肝转移患者提供了一种新的治疗选择，安罗替尼在胃肠道癌症中的作用值得进一步探索，未来需要进行更大规模的随机对照试验，以进一步验证安罗替尼在胃肠道癌症中的抗肿瘤疗效，尤其是在胰腺癌患者中的疗效。

原始出处

Wu, JW., Zhou, CF., Han, ZX. et al. Anlotinib plus chemotherapy as a first-line treatment for gastrointestinal cancer patients with unresectable liver metastases: a multicohort, multicenter, exploratory trial. Sig Transduct Target Ther 9, 344 (2024).