儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童时期最常见的癌症类型，在儿童白血病中占比超过80%。但耐药复发、难治ALL治疗策略有限等问题是近年来儿童白血病领域的研究热点和难点，也是约束我国儿童ALL治愈率进一步提高的瓶颈。

近日，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心周斌兵课题组在 Leukemia 期刊发表了题为：Targeting DNA polymerase β elicits synthetic lethality with mismatch repair deficiency in acute lymphoblastic leukemia（靶向DNA聚合酶β在错配修复缺陷型急性淋巴细胞白血病中引起合成致死效应）的研究论文。

该研究聚焦DNA重要修复通路之碱基切除修复（base excision repair，BER），探究其在ALL细胞耐药存活中的作用，揭示了其在巯嘌呤引起的基因组损伤修复中所发挥的重要作用，并提出了POLB抑制剂联合巯嘌呤用于ALL治疗的潜在策略。

该研究通过对儿童ALL患者的全基因组测序发现，MMR通路核心基因（例如MSH2、 MSH6和PMS2）突变是导致巯嘌呤耐药的重要原因之一，在药物压力下促进“高频突变”（hypermutation）和复发特异性突变印迹（thio-dMMR signature）的产生，诱导了耐药突变的产生，进而导致ALL复发。目前研究认为，耐药突变的产生与DNA损伤错误修复有关，但是对MMR缺失时巯嘌呤诱导的DNA损伤修复机制仍认识有限。

该研究发现，BER通路关键聚合酶POLB在介导MMR缺陷的ALL细胞对巯嘌呤耐药和存活中发挥着重要作用。首先，在MMR功能分别正常和缺陷的ALL细胞模型中，分别敲除多种参与BER通路的修复因子，观察到POLB缺失增加了MMR缺陷的耐药细胞对巯嘌呤的药物敏感性，提示BER和POLB作为潜在治疗靶点的可能性。

之后，研究团队在MMR缺陷的ALL细胞模型中敲除POLB基因或使用POLB抑制剂处理，引起胞内无碱基（apurinic/apyrimidinic，AP）位点数量的增加，促进DNA单/双链断裂的积累，诱导细胞凋亡，表现出合成致死（synthetic lethality，SL）效应；同时发现POLB抑制剂与6-TG联合使用时对MMR缺陷细胞表现出明显的协同效应（synergistic effect），并分别在ALL细胞系、病人来源（patient-derived）的原代细胞和异种移植小鼠模型多个层面验证了POLB抑制剂联合6-TG在复发难治型ALL中的治疗潜力。

该研究揭示了BER通路的DNA聚合酶POLB在巯嘌呤诱导的DNA损伤修复中的关键作用，提出了POLB作为MMR缺陷型ALL的潜在治疗靶点的可行性，为进一步优化儿童ALL巯嘌呤临床精准用药方案奠定了理论基础。研究指出，若要提高该治疗策略的临床应用价值，亟需开发一系列具备强效性和特异性的POLB小分子抑制剂。相关研究工作在一定程度上提示，抑制BER通路的PAPR也可能产生类似的效果。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41375-023-01902-3