ZID方案

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，以骨髓中单克隆B淋巴细胞浸润和单克隆IgM产生为特征。WM与MYD88和CXCR4基因突变相关，其中MYD88 L265P突变是WM的重要病理因素，存在于95%-97%的患者中。

目前WM的治疗选择有限，BTK抑制剂和蛋白酶体抑制剂显示出一定的疗效，但实现深度缓解（VGPR或CR）仍具挑战性。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）开展了一项II期研究，探索了泽布替尼、伊沙佐米、地塞米松（ZID）治疗WM的疗效和安全性，近日发表于《Clinical Cancer Research》，通讯作者为邱录贵教授和易树华教授。

研究方法

研究设计：该研究是一项单中心、II期研究，纳入27例新诊断症状性WM患者。患者接受ZID方案治疗，包括泽布替尼160 mg每日两次口服，伊沙佐米4 mg在每周期的第1、8、15天给药，以及地塞米松20 mg在每周期的第1、8、15天给药，每周期28天。诱导治疗最多6个周期，随后进入巩固治疗（泽布替尼160 mg每日两次口服，伊沙佐米和地塞米松每三个月一次）最多24个周期。

主要终点：深度缓解率（VGPR或CR）。

次要终点：安全性、客观缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR）、CR、VGPR、PR和MR等。

评估方法：通过实验室检查、体格检查、骨髓活检和流式细胞术评估疗效，使用八色流式细胞术评估微小残留病（MRD），并使用Kaplan-Meier方法估计生存曲线。

研究结果

患者特征：共24例患者完成诱导治疗，中位年龄62岁，中位基线血红蛋白水平87 g/L，中位基线IgM为41.9 g/L。95.8%的患者存在MYD88 L265P突变，21.7%的患者存在CXCR4突变。ISSWM低危、中危和高危比例分别为16.7%、58.3%和25%。

疗效：

缓解率：ORR为100%，MRR为95.8%，深度缓解率（VGPR或CR）为45.8%。1例患者（4.2%）达到CR，10例患者（41.6%）达到VGPR，12例患者（50%）达到PR，1例患者（4.2%）达到MR。

缓解速度：中位至缓解时间为2个月，中位至最佳缓解时间为5个月，中位至VGPR时间为6个月。CXCR4突变患者的深度缓解率与无CXCR4突变患者相似。

亚组分析：CXCR4突变患者的深度缓解率与无CXCR4突变患者相似（40% vs 50%，P=0.594）。血清IgM水平<70 g/L（p=0.009）与深度缓解率相关，其他因素均不影响深度缓解率。

肿瘤负荷：治疗后，中位血清IgM水平从41.9 g/L降至4.3 mg/dL，中位血红蛋白水平从87 g/L升至142 g/L，中位SPD显著降低（10.6到6.04 cm²，P=0.0119）。流式细胞术（FCM）检测的骨髓肿瘤细胞百分比显著降低（7.8%到1.9%，P=0.0008），骨髓活检（BMB）检测的骨髓肿瘤细胞百分比也显著降低（50%到5%，p<0.0001）。此外，骨髓中位异常淋巴细胞（7.6%到1.6%, P=0.0019）和浆细胞（0.28%到0.02%, P=0.0306）也明显减少，证实ZID方案可以消除骨髓中异常淋巴细胞和异常浆细胞。

肿瘤微环境：

IgM水平与NK细胞百分比呈正相关（R=0.54，P=0.0096），与CD3+ T细胞百分比（R=-0.49，P=0.021）和CD4+辅助性T细胞百分比（R=-0.63 P=0.0023）呈负相关。达到深度缓解率的患者具有更高比例的CD3+ T细胞和CD4+辅助性T细胞。达到深度缓解的患者CD4的中位比例明显高于未达到深度缓解的患者（46.5% vs 30%，P=0.0039）。患者免疫功能部分恢复，CD4辅助性T细胞（治疗前后CD4辅助性T细胞中位数：39% vs 48%，P=0.0115）和CD8细胞毒性T细胞（18% vs 25%，P=0.0252）比例显著增加；其他TME细胞在治疗后也恢复免疫功能，但差异无统计学意义。

生存分析：中位随访30.9个月，估计的中位无进展生存期（PFS）为40个月，深度缓解患者的PFS未达到，稍高于未深度缓解患者（37.0个月，P=0.283)）；未达到中位总生存期（OS）。CXCR4突变状态对PFS和OS无显著影响，正常染色体核型与较好的PFS相关(P=0.014)。

安全性：最常见的不良事件为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（33.3%）、血小板减少（29.2%）和白细胞减少（16.7%）。非血液学不良事件包括失眠（20.8%）、发热（20.8%）和皮疹（16.7%）。≥3级不良事件包括感染（12.5%）、血小板减少（8.3%）等。

总结

该研究首次探索了有限期含泽布替尼方案治疗初治WM，发现ZID方案在新诊断的症状性WM患者中显示出较高的深度缓解率（45.8%）和良好的耐受性，为WM患者提供了一种有限期BTKi治疗选择，可能有助于减少治疗持续时间和经济负担。

该方案在CXCR4突变和非突变患者中均显示出良好的疗效，且治疗后患者免疫微环境得到改善，实现部分免疫功能恢复。

参考文献

Wenjie Xiong, Yuting Yan, Tingyu Wang, Weiwei Sui, Ying Yu, Tengteng Yu, Rui Lyu, Yi Wang, Wei Liu, Huimin Liu, Gang An, Yan Xu, Wenyang Huang, Dehui Zou, Lugui Qiu, Shuhua Yi; Zanubrutinib plus Ixazomib and Dexamethasone in newly diagnosed symptomatic Waldenström macroglobulinemia:a phase II study. Clin Cancer Res 2025; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-3490