案例详情

近期，一位年仅35岁的女性患者病理报告显示，（全子宫+双输卵管）子宫多发性平滑肌瘤，结合HE形态及免疫组化结果，病变符合FH缺陷型子宫平滑肌瘤。并建议结合病史及家族史，进行分子检测明确突变类型。

图1 患者病理报告

基于临床与病理诊断的需求，患者取病理组织和对照血送检我司实体瘤272基因PLUS版项目，用于疾病的精准病理分型、治疗方案指导、遗传性评估等。

经检测分析，患者报告检出FH c.322C>T，p.Q108*，该突变位于FH基因3号外显子，第108位氨基酸由谷氨酰胺突变为终止密码子，导致蛋白翻译提前终止，形成功能缺失的FH截短蛋白。该突变在样本中的丰度为48.52%，经血液对照检测认定为胚系突变。患者检出的FH另一个p.Q367R突变，经评估为临床意义未明突变，目前不具备治疗指导意义。

图2 患者检出结果

一、辅助病理诊断，符合延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤

本次患者检出FH基因胚系突变，辅助患者诊断为延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤，这也是病理报告建议进一步行分子检测的原因所在。

《延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识（2023年版）》提到，FH基因相关的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）综合征，作为子宫平滑肌瘤的一种类型，仅占全部子宫平滑肌瘤的0.4%-1.6%，多表现为编码线粒体延胡索酸水合酶的基因（FH）突变导致FH蛋白表达缺失[1]。然而，部分FH基因突变可能只改变单一的氨基酸，并不影响免疫组化表达，而仅仅依靠FH免疫组化表达缺失，可能会遗漏掉一部分存在FH突变的肿瘤，以及潜在的HLRCC综合征患者。因此，仅依赖FH的免疫组化会也造成一部分患者漏诊，基因检测是诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准，提倡患者同步检测FH基因的胚系突变和体系突变。

图3 摘自《延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识（2023年版）》

二、辅助治疗方案，FH突变指导靶向治疗指导

FH缺陷型子宫平滑肌瘤生物学恶性行为极为罕见，预后良好[2]。诸如本案例患者，通常较为年轻，比其他类型平滑肌瘤发病提前10年左右，绝大部分患者都会有保留生育功能的需求。

共识提到，患者初次手术多选择子宫肌瘤剔除术，术后可补充促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）预防复发。肌瘤剔除术后复发率高，肿瘤生长速度快，多数患者在初次手术后3-4年需进行二次甚至多次手术，症状严重者需接受子宫切除术。患者再次手术时，术中发生大出血、因粘连导致邻近脏器损伤的概率会明显升高。另外，FH缺陷型子宫平滑肌瘤瘤体血供较为丰富，一旦确诊为FH缺陷型子宫平滑肌瘤，医师在诊疗过程中应高度重视，协助患者尽早完成生育，术中警惕大出血，术后密切随访；无生育需求者建议子宫切除术，以减少多次手术带来的伤害。

图4 摘自《延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识（2023年版）》

目前，FH基因突变的平滑肌瘤还没有获批的药物推荐。CSCO指南引用2020年ASCO大会上的研究，是厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）/散发性乳头状肾癌的II期研究，该研究入组83例患者，既往应用VEGF通路抑制剂不超过两线，总体客观有效率为54.2%，中位PFS为14.3个月。在散发性乳头状肾癌患者中，客观有效率为35%，中位PFS为8.8个月，而在HLRCC患者中ORR高达72.1%，中位PFS为21.1个月，该方案可以为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌提供选择[3-4]。目前，这类“抗血管靶向药物+免疫检查点抑制剂”也深受HLRCC综合征指南的推荐[5]。

图5 摘自2020 ASCO数据

图6 肾癌NCCN临床实践指南的用药推荐

三、辅助遗传评估，血缘亲属也不可忽视的遗传风险！

本案例患者检出携带FH基因胚系杂合致病性突变，提示会导致受累于皮肤、肾脏或者子宫的HLRCC（例如患者本人罹患的子宫平滑肌瘤），这是一种常染色体显性遗传性疾病。由于患者检出的是杂合突变，从患者角度评估，下一代遗传该突变的风险为50%，此外，患者一级血缘亲属（兄弟姐妹等为50%）及其他亲属具有相应的携带概率，具体可参考NCCN指南给出的系谱图指导（转至：关于家族遗传性肿瘤，这些问题需要了解）。

图7 遗传性肿瘤检测建议系谱图（1/2/3分别代表与先证者的血缘亲属级别）

所以，患者血缘亲属可以适当考虑进行遗传性基因检测。若携带突变，说明患相关疾病的可能性会大幅提升，需要注重前期预防和干预，尽可能避免肿瘤发生，或争取在早期发现肿瘤，从而获得合理诊治。

案例总结

准确的项目选择

本案例中的肾癌患者选择了贴合需求的NGS检测项目—实体瘤272plus项目（检测覆盖FH基因全部外显子），符合指南和共识要求的多基因检测。

完备的检测流程

在完善的标本质控评估，以及严谨的检测、解读流程保障下，患者检出符合病理预期的FH基因胚系致病性突变，并未检出其他预后不良相关的基因突变。

全面的临床意义

通过此次检测，临床更精准地掌握了病理确诊、药物治疗以及遗传性风险等信息。不仅获益于患者本人的临床管理，其亲属也可进一步通过检测做好自身的健康管理。

参考文献：

[1]中国医师协会微创医学专业委员会妇科肿瘤学组,中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会,张颐,等.延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识(2023年版)[J].癌症进展, 2023, 21(14):1509-1514.

[2]戈文舜,蔡红光,杨惠英,等.子宫延胡索酸水合酶缺陷型平滑肌瘤19例临床病理特征分析[J].浙江医学, 2023, 45(17):1875-1878.DOI:10.12056/j.issn.1006-2785.2023.45.17.2023-683.

[3]Ramaprasad Srinivasan et al., Results from a phase II study of bevacizumab and erlotinib in subjects with advanced hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC) or sporadic papillary renal cell cancer.. JCO 38, 5004-5004(2020).DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5004

[4]https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2020/asco-2020-kidney-cancer/121857-asco-2020-results-from-a-phase-ii-study-of-bevacizumab-and-erlotinib-in-subjects-with-advanced-hereditary-leiomyomatosis-and-renal-cell-cancer-hlrcc-or-sporadic-papillary-renal-cell-cancer.html

[5]NCCN Guidelines Version 2.2025—Kidney Cancer