背景：术后急性肾损伤( acute kidney injury，AKI )与不良临床结局相关。明确术后AKI的危险因素具有重要的临床意义。血清乳酸可以在氧供不足的情况下增加，并被广泛用于评估患者的临床过程。我们研究了术中血清乳酸水平与脑肿瘤切除术后AKI的相关性。

方法：回顾性收集4131例接受脑肿瘤切除术患者的人口学、医学和手术史、肿瘤特征、手术、麻醉、术前和术中血液检查结果以及术后临床结果。以术中最高血乳酸水平3.35 mmol / L为界，将患者分为高( n = 1078)组和低( n = 3053)组，经倾向性评分匹配后，每组纳入1005例患者。根据术后7天内的血清肌酐水平，采用改善全球肾脏病预后组织( Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO )标准诊断AKI。

结果：53例( 1.3 % )患者术后发生AKI，在(3.2%[ n = 35] vs. 0.6 % [ n=18 ] ;P<0.001)前和( 3.3 % [ n = 33 ] vs.0.6 % [ n = 6 ] ; P < 0.001)倾向性评分匹配后，高乳酸患者术后AKI的发生率更高。术中预测术后AKI的指标为最高血乳酸水平> 3.35 mmol / L (比值比[ 95 %置信区间] , 3.57 [ 1.45-8.74 ] , P = 0.005)，最低血pH值(每1个单位的优势比为0.01 [ 0.00-0.24 ] , P = 0.004)，最低红细胞压积(比值比为1 % , 0.91 [ 0.84-1.00 ] , P = 0.037)，平均血糖水平> 200 mg / dL (比值比, 6.22 [ 1.75-22.16 ] , P = 0.005)。

结论：术中高血清乳酸水平与脑肿瘤切除术后AKI相关。

关键词：急性肾损伤，脑肿瘤，乳酸，术后并发症

急性肾损伤( acute kidney injury，AKI )定义为肾功能突然下降，范围从肾小球滤过轻度受损到完全肾衰竭，是一种主要的术后并发症。术后AKI与不良的临床结果有关，包括死亡率和发病率增加，术后恢复延迟，住院时间延长和医疗费用增加。因此，预防术后AKI和确定其发展的危险因素具有重要的临床意义。术前使用甘露醇、低蛋白血症和术后高氯血症与脑肿瘤切除术患者术后AKI的风险增加有关，低血压和红细胞输注被认为是该类患者术后AKI的术中预测因素，但没有实验室数据报道。

乳酸可作为发酵和葡萄糖代谢的副产物在缺氧细胞中产生。因此，血清乳酸浓度可在氧供不足，无氧代谢的情况下增加，被广泛用于评估和预测患者在各种临床环境中的病程。在手术过程中，出血以及麻醉药和镇痛药的血管扩张和心脏抑制效应可增加系统性低血压和随后的肾脏低灌注的风险，这是肾前性AKI的已知原因。然而，术中高血清乳酸浓度仅被证明与体外循环心脏手术后AKI有关，这在生命体征和血流动力学方面与其他手术有很大的不同。因此，术中血清乳酸水平与术后AKI之间的关系应在其他手术中探索，包括在神经外科。接受脑肿瘤切除术的患者，由于多种因素，包括肿瘤特征和术中使用5 -氨基酮戊酸( 5-aminolevulinic acid，5-ALA )来区分恶性和正常脑组织，术中血清肌酐水平升高的可能性较高。

我们假设术中高乳酸水平可以预测脑肿瘤切除术患者术后发生与全身低灌注相关的AKI。因此，我们研究了脑肿瘤患者术中血清乳酸水平与术后AKI的相关性。此外，我们在该患者队列中探讨了术后AKI的发生率、分期和其他术中预测因素以及术后AKI对临床结局的影响。

方法

这项回顾性单中心研究在数据收集前获得了首尔国立大学医学院/首尔国立大学医院机构审查委员会( 2110 ~ 199 ~ 1269 . 2021年11月15日)的批准。由于研究的回顾性性质，放弃了书面知情同意的要求。本研究按照1964年《赫尔辛基宣言》进行，并遵守《加强流行病学中观察性研究的报告》指南。

本研究纳入了2007年1月至2019年12月期间在首尔国立大学医院接受脑肿瘤切除术的成年患者。术前中重度慢性肾脏病( chronic kidney disease，CKD )定义为术前血清肌酐水平> 2.0 mg / dL，19例病理结果为非肿瘤性病变，以及没有术中血清乳酸水平数据的患者被排除在研究之外。

数据收集

人口学(年龄、性别、体重指数)、医学(高血压、糖尿病及心、肺、神经、肝脏疾病)及手术史、肿瘤特征(病理,世界卫生组织分级)、术前用药(甘露醇、抗癫痫药[丙戊酸盐、左乙拉西坦、拉科酰胺、奥卡西平、托吡酯]、5-ALA，非甾体抗炎药)、手术(急诊vs .择期)、麻醉(持续时间、红细胞输注、药物治疗[血管升压药、抗癫痫药、非甾体抗炎药]、液体平衡、心率、平均动脉压( MAP ))、术前和术中尿素氮、肌酐、白蛋白、钠、氯、血红蛋白、红细胞压积、红细胞分布宽度、白细胞、血小板、纤维蛋白原、pH值、动脉血二氧化碳分压( partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2 )、葡萄糖和乳酸，以及术后临床结局( AKI、肾脏替代治疗、机械通气、重症监护病房( ICU )和住院时间以及住院死亡率)由3名麻醉医师和1名研究人员从电子病历中回顾性收集。

急性肾损伤

术后AKI的诊断和分期按照改善全球肾脏病预后组织( Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO )关于AKI的诊断标准，根据血清肌酐水平20在脑肿瘤切除术后7天内进行。术后48 h内血清肌酐水平较术前基线水平升高≥0.3 mg / dL或1.5 ~ 1.9 ×术前基线水平、2.0 ~ 2.9 ×术前基线水平、较术前基线水平升高≥4.0 mg / dL或≥3.0 ×术前基线水平的患者分别被诊断为术后AKI 1期、2期和3期。接受肾脏替代治疗的患者也被诊断为术后3期AKI。

麻醉

全部采用0.9 %生理盐水进行围手术期液体维持。桡动脉置管用于有创血压测量，中心静脉或外周静脉用于术中液体管理和药物管理。采用靶控输注丙泊酚和瑞芬太尼进行全凭静脉麻醉诱导和维持。调整丙泊酚和瑞芬太尼的效应室浓度，使脑电双频指数(如监测)维持在40 ~ 60之间，MAP维持在术前基础值的80 % ~ 120 %。若MAP维持在术前基础值的80 %以下，则根据需要给予平衡晶体液或血管活性药物(苯肾上腺素或麻黄碱)静脉推注或持续输注。羟乙基淀粉仅在因大量手术出血导致低血压的情况下使用。需要脑松弛或颅内压升高患者调整机械通气维持PaCO2 30 ~ 35 mm Hg，其余患者维持PaCO2 35 ~ 40 mm Hg。当术中出血或有终末器官缺血高危因素的患者红细胞压积下降至24 % ~ 27 %，而其他患者红细胞压积下降至21 %以下时，开始输注红细胞。在大量出血、红细胞输注、代谢性酸中毒或高乳酸血症期间，每隔1 ~ 2小时常规进行包括血清乳酸水平在内的床旁检测。术后患者在拔除气管导管前转入ICU。

结果

主要结果是术中最高血清乳酸水平与术后AKI之间的关系。次要结局指标为术后AKI的发生率和分期、肾脏替代治疗和入住ICU的频率、机械通气时间、ICU和住院时间以及住院死亡率。

样本样本量计算与数据分析

在之前的2项研究中，使用相同的AKI诊断标准，脑肿瘤术后7天内AKI的发生率分别为1.2 %和1.8 %。相应地，这些发生率的平均值( 1.5 % )被用于计算本研究的样本量。以95 %置信区间( confidence interval，CI )和0.0075的误差范围重现这一发生率，至少需要4036例患者。采用倾向性评分匹配法( Propensity score matching，PSM )评估术中血清乳酸水平是否与术后AKI独立相关。根据术中最高血清乳酸水平的最佳临界值将患者分为高乳酸组和低乳酸组，该临界值是通过受试者工作特征曲线（ROC）分析得出的具有最高约登指数（Youden Index，即灵敏度 + 特异度 − 1）的值。然后使用术前变量将两组的倾向性评分以1：1的比例进行匹配，以排除潜在的混杂因素对术中最高血清乳酸水平的影响。纳入倾向性评分匹配的变量为人口学、医疗和手术史、肿瘤特征、术前用药、手术和术前血液检查结果。PSM的估计和匹配算法分别采用Logistic回归和最近邻法，卡钳值设定为0.01。

所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics version 25 ( IBM公司)完成。使用夏皮罗-威尔克法检验来确定连续变量的分布的正态性。分类变量以患者人数(比例)表示，正态分布和偏态分布的连续变量分别以平均值( SD )和中位数(四分位数间距)表示。当期望频数< 5的细胞数分别占细胞总数的< 20 %和≥20 %时，分类变量的比较采用Pearson χ 2检验和Fisher精确检验。正态分布和偏态分布的连续变量比较分别采用Student t检验和Mann - Whitney U检验。为了确定术后AKI的术中预测因素，将单变量logistic回归分析中P < 0.05的所有术中变量纳入多变量logistic回归分析。采用受试者工作特征( ROC )曲线分析术中预测术后AKI的显著指标。将此类预测因子的最佳截断值定义为约登指数最大化的值。以P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

研究期间共有4260例患者接受了脑肿瘤切除术。其中，40例术前中重度CKD患者，55例有非肿瘤性病变的病理结果，34例没有术中血清乳酸水平的数据被排除(图1 )。在可纳入分析的4131例患者中，53例( 1.3 % )在术后7天内发生AKI。在发生AKI的患者中，1期、2期和3期AKI分别为49例( 1.2 % )、3例( 0.1 % )和1例( 0.02 % )。与未发生AKI的患者相比，术后发生AKI的患者具有更长的ICU ( 1.1 [ 1.0 ~ 2.9 ] d比1.0 [ 0.8 ~ 1.6 ] d ; P = 0.006)和医院( 13.0 [ 8.0 ~ 28.5 ] d vs . 9.0 [ 7.0 ~ 14.0 ] d ; P = 0.001) LOS，以及更高的院内死亡率( 18.9 % ( n = 10 )和1.7 % ( n = 71 )。P < 0.001)。

在ROC分析中，术中最高血清乳酸水平显示曲线下面积为0.74 ( 95 % , CI 0.66 ~ 0.81 ; P < 0.001)，最佳临界值为3.35 mmol / L。基于此最佳临界值，将患者分为高(术中最高血乳酸水平> 3.35 mmol / L , n = 1078)和低(术中最高血乳酸水平≤3.35 mmol / L , n = 3053)乳酸组。PSM后，所有术前变量与( P = 1.000)匹配良好，且在高( n = 1005)和低( n = 1005)乳酸组间不存在显著不平衡。( 3.2 % [ n = 35 ] vs.0.6 % [ n = 18 ] ; P < 0.001)前和( 3.3 % [ n = 33 ] vs.0.6 % [ n = 6 ] ; P < 0.001)后高乳酸组术后AKI发生率均高于低乳酸组(表1 )。

PSM后，术后AKI患者的术中最高血清乳酸水平( 4.2 [ 3.6 ~ 6.7 ]比3.3 [ 2.2 ~ 4.1 ] mmol / L ; P < 0.001)明显升高，更多的AKI患者术中平均血糖水平> 200 mg / dL ( 10.3 % [ n = 4 ] vs.1.4 % [ n = 28 ] ; P = 0.003)和更低的术中最低血pH ( 7.3 [ 7.3-7.4 ] vs . 7.4 [ 7.4-7.4 ] ; P < 0.001)、最低红细胞压积( 24.0 [ 22.0 ~ 27.0 ] %比28.0 [ 25.0 ~ 32.0 ] %。P < 0.001)和平均PaCO2 ( 36.0 ( 34.9 ~ 37.6 ) mm Hg vs . 37.4 ( 35.5 ~ 39.5 ) mm Hg。P = 0.023) (表2）。

术后AKI患者中，其术中液体平衡更积极( 3.0 [ 1.4-6.6 ] vs.2.1 [ 0.5-4.2 ] m L / kg / h ; P = 0.028)，术中输血更频繁( 20 [ 51.3 % ]比559 [ 28.4 % ] ; P = 0.002)，而术中升压药使用频率较低，为( 17.9 % [ n = 7 ] vs.34.9 % [ 668 [ n = 668 ] ; P = 0.027)。MAP < 65 mm Hg的总时间( 40.0 [ 10.0 ~ 90.0 ]比15.0 [ 0.0 ~ 50.0 ] min ; P = 0 . 007)、总面积( 110.0 [ 15.0 ~ 270.0 ]比40.0 [ 0.0 ~ 175.0 ] mm Hg × min ; P = 0.013)、时间加权平均( 0.2 [ 0.0 ~ 0.8 ] vs.0.1 [ 0.0 ~ 0.4 ] mm Hg ; P = 0.013)在术后AKI患者中显著升高。

在PSM后的多变量logistic回归分析中，术中最高血清乳酸水平> 3.35 mmol / L (优势比[ 95 % CI ] , 3.57 [ 1.45-8.74 ] ; P = 0.005)、最低血液pH (每1个单位的优势比为0.01 [ 0.00-0.24 ] ; P = 0.004)、最低红细胞压积(比值比为1 % , 0.91 [ 0.84-1.00 ] ; P = 0.037)和平均血清葡萄糖水平> 200 mg / dL (优势比, 6.22 [ 1.75-22.16 ] ; P = 0.005)与术后AKI显著相关(表3 )。术中最高血乳酸水平与术中最低血pH (相关系数为0.27。P < 0.001)、最低红细胞压积(相关系数为0.193 ; P < 0.001)显著相关。ROC分析中，术中最低血pH值和红细胞压积的曲线下面积分别为0.71 ( 95 % CI 0.62 ~ 0.79 ; P < 0.001)和0.71 ( 95 % CI 0 . 64 ~ 0 . 78。P < 0.001)；最佳截断值分别为7.35和27.5 % (表4 )。

讨论

识别术后AKI这一关键术后并发症的术中预测因素，对于临床实践中更有选择性地对高危患者进行术后监测和管理具有重要意义。然而，脑肿瘤切除术患者术中AKI的预测因素尚未得到充分研究。在本研究中，我们发现高术中最高血清乳酸水平与脑肿瘤手术患者术后AKI显著相关。

肾脏因其独特的血液循环特征而对缺血性损伤特别敏感，这些特征包括相对较高的血流量、肾动脉支段之间有限的吻合，以及较大的功能性动静脉分流。当肾脏灌注减少时，肾组织中的氧分压会迅速下降，而低灌注压与急性肾损伤（AKI）的发生和发展密切相关。因此，有理由认为血清乳酸水平可以反映缺血相关肾损伤的程度，并预测肾功能的降低。围手术期乳酸水平与各种手术和干预措施后的AKI有关，我们的研究证实了之前的这个发现。然而，很难确定本研究中发现的血清乳酸升高是否来源于肾脏、脑或其他组织，或者血清乳酸升高本身是否是AKI的原因。为了进一步评估我们的假设，即术中肾缺血是导致术后AKI的原因，使用近红外光谱技术测量AKI的血清生物标志物，如胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和肾损伤分子- 1，或肾脏局部血氧饱和度可能有助于未来的研究。在接受脑肿瘤切除术的患者中，血清乳酸水平可能因其他机制而升高，而不仅仅是因为氧供不足和无氧代谢。这些机制包括癌细胞中的有氧糖酵解（即 Warburg 效应）以及 5-ALA 介导的细胞糖酵解抑制。由于癌细胞具有快速增殖的特性，即使在氧气充足的情况下，它们也会以极快的速度代谢葡萄糖，并伴随乳酸的产生，以满足其能量需求。因此，血清乳酸水平受脑肿瘤类型和分级的影响，恶性、高级别肿瘤患者的血清乳酸水平较高。此外，5 - ALA诱导癌细胞中荧光卟啉的积累，有利于在手术过程中区分和选择性切除恶性肿瘤组织，抑制乳酸脱氢酶，引起术中乳酸酸中毒。因此，在本研究中，高乳酸组和低乳酸组在病理/肿瘤分级和 5-ALA 使用方面进行了匹配，以避免 Warburg 效应和 5-ALA 使用对血清乳酸水平的影响。因此，在术后发生AKI和未发生AKI的患者中，术中初始血清乳酸水平相似，表明Warburg效应和5 - ALA给药不太可能是本研究中确定的术中最高乳酸水平与AKI之间关系的混杂因素。

代谢性酸中毒和贫血是已知的围手术期AKI的危险因素，术中最低血pH值和红细胞压积也是本研究中确定的术后AKI的预测因素。这可能与氧输送不足导致的乳酸酸中毒有关，如它们与术中最高血清乳酸水平呈负相关。我们使用0.9 %生理盐水作为围手术期维持液，因此高氯性酸中毒和乳酸性酸中毒可能与脑肿瘤切除术中低血pH值和术后AKI有关。此外，由于术中红细胞压积是手术中红细胞输注的标准，输血对肾脏的不利影响可能是本研究中术中最低红细胞压积与术后AKI有关的原因。另一方面，高血糖在AKI中已知有几种病理生理机制，其中最显著的是由于活性氧产生增加导致的组织损伤。高血糖也可能与肾皮质灌注减少或氧气输送受损有关，与本研究中其他术后AKI的术中预测因素一样。与我们发现持续高血糖是术后AKI的术中预测因素相似，糖尿病和术前高血糖也被报道与脑肿瘤切除术后AKI的风险增加有关。由于血清葡萄糖水平在手术过程中相对容易测量和纠正，因此积极处理术中持续性的高血糖是合理的，这可以预防或最大程度地降低脑肿瘤切除术后急性肾损伤（AKI）的风险，尤其是在乳酸水平升高的情况下。

与先前一项研究中术中低血压与脑肿瘤切除术后AKI有关( 4 )不同的是，我们没有发现术中低血压与术后AKI之间的显著关联。我们研究中使用的术中低血压的定义是绝对MAP阈值40mm Hg或基线收缩压下降> 50 %。4、34术中低血压与术后AKI之间的关系在使用不同术中低血压定义的研究之间可能存在差异。

本研究中脑肿瘤切除术后7天内AKI的发生率与既往2项研究( 1.2 % ~ 1.8 %)报道的发生率相似。然而，另有研究报道脑肿瘤切除术后3天内AKI的发生率较高( 5.4 % )。这可能是因为尿量作为改善全球肾脏病预后组织( Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO ) AKI标准的另一个组成部分，在该研究中也被用于诊断术后AKI，而其他前述研究仅使用血肌酐水平诊断AKI。由于在普通病房监测尿量时可能存在潜在的不准确性，这可能影响急性肾损伤（AKI）的诊断。此外，由于 AKI 的诊断标准多种多样，包括风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病（RIFLE 标准），以及急性肾损伤网络（AKIN 标准），不仅术后 AKI 的发生率和分期会因所使用的诊断标准不同而有所差异，与术后 AKI 相关的因素也可能随之变化。

尽管AKI并非脑肿瘤切除术所特有，但既往研究一致报道开颅术后AKI患者在死亡率、ICU和住院时间、需要肾脏替代治疗和机械通气、医疗费用和其他术后并发症等方面的预后相对较差，如我们的研究显示。其他研究也显示术前和术中血清乳酸水平较高的患者在脑肿瘤切除术后的无进展生存率较低，30天死亡率较高。同样，在本研究中，即使在校正了脑肿瘤类型/分级和5 - ALA使用等术前因素后，术中血清乳酸水平较高的患者仍观察到较差的术后临床结果。

本研究存在一些局限性。首先，由于其单中心回顾性设计，潜在的偏倚，包括选择偏倚，可能会对结果产生影响。需要在大型多中心前瞻性研究中进行外部验证以支持我们的发现。其次，由于我们纳入的患者术前无中重度CKD，且AKI是在脑肿瘤切除术后7天内评估的，因此该研究结果可能不适用于术后7天以上发生AKI的患者或术前有中重度CKD的患者，这些患者可能对术后AKI的发生具有不同的易感性。第三，由于没有调查术后的长期结果，如整体健康和恢复及生活质量，因此无法确定术中高血清乳酸水平对这些以患者为中心的重要结果的影响。第四，多变量logistic回归模型的解释力相对较弱，提示脑肿瘤切除术后AKI的其他重要相关因素被遗漏。此外，由于术中血清乳酸水平对术后AKI没有较高的敏感性和特异性，当作为其他床旁检查的组成部分并与其他现有的预测因子一起考虑时，它们可能在预测脑肿瘤切除术后AKI方面更有用。最后，有可能在测量之间错过了术中最高的血清乳酸水平。然而，由于血清乳酸水平的升高需要一段时间才能下降，因此我们很可能能够检测到血清乳酸水平升高的趋势。

总之，在接受脑肿瘤切除术的患者中，术中高血清乳酸水平与术后AKI有关，尽管因果关系仍有待确定。发生AKI的患者院内死亡率更高，ICU和住院时间更长。这些发现表明，需要密切监测和积极管理，包括避免肾毒性药物和高血糖，优化血流动力学和容量状态，以预防术中高血清乳酸水平患者脑肿瘤切除术后AKI和不良临床结果。