急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的造血系统恶性肿瘤，其特征是髓系细胞分化受阻和幼稚髓系细胞的无限制增殖。尽管近年来AML的治疗手段有所增加，但患者的5年总生存率仍不足30%，这表明开发更有效的AML治疗方法仍存在巨大需求。PSPC1（Paraspeckle Component 1）是DBHS蛋白家族成员，参与基因表达调控、RNA稳定性和DNA修复等过程。在实体瘤中，PSPC1已被证明通过调控TGF-beta信号通路促进肿瘤转移和干细胞特性。然而，其在AML中的作用尚不清楚。

近期，研究人员（德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校许明江、哥伦比亚大学王建龙和德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校杨逢春团队）在Cell Stem Cell杂志上发表了一篇题为“PSPC1 exerts an oncogenic role in AML by regulating a leukemic transcription program in cooperation with PU.1”的研究文章，揭示了PSPC1在AML中的致癌作用及其与PU.1合作调控白血病转录程序的机制，为AML的治疗提供了新的潜在靶点。

研究人员分析了CCLE数据库，发现AML细胞系中PSPC1的mRNA水平显著高于其他癌细胞类型。进一步分析GEO和TCGA数据集，发现PSPC1在AML患者中的表达水平显著高于正常对照，并且与不良预后相关。特别是在白血病干细胞（LSC）富集的CD34+ AML细胞中，PSPC1表达水平更高，提示其可能参与AML的干细胞特性维持。

通过shRNA介导的敲低实验，研究人员发现PSPC1的缺失显著抑制了多种AML细胞系（如MOLM13、OCI-AML5、EOL-1和TF-1）的增殖和克隆形成能力。此外，PSPC1敲低的AML细胞表现出明显的分化特征，如细胞体积增大、核质比降低以及髓系分化标志物CD11b的表达增加。这些结果表明PSPC1在AML细胞的增殖和分化阻滞中发挥关键作用。

体内实验显示，PSPC1敲低的AML细胞在免疫缺陷小鼠中显示出显著延迟的白血病发生和减轻的白血病负担。此外，PSPC1敲低的AML细胞在小鼠体内的生长能力显著降低，表明PSPC1对于AML的白血病发生和维持至关重要。

尽管PSPC1属于DBHS蛋白家族，且该家族其他成员与寄斑点形成密切相关，但研究人员发现，PSPC1在AML细胞中的促白血病作用并不依赖于寄斑点。敲低寄斑点的关键成分NONO对AML细胞的增殖、分化和凋亡几乎没有影响，且PSPC1敲低并不影响寄斑点的形成。

利用Pspc1条件性敲除（KO）小鼠模型，研究人员发现Pspc1的缺失显著延迟了MLL-AF9诱导的AML小鼠模型的白血病发生，并延长了生存期。此外，Pspc1敲除小鼠的白血病干细胞（LSC）/白血病起始细胞（LIC）频率显著降低，表明Pspc1在AML的发生和LSC/LIC的自我更新中发挥关键作用。

研究人员发现，Pspc1敲除小鼠的外周血细胞计数、骨髓细胞ularity以及造血干细胞（HSPC）亚群比例均未受到显著影响。此外，Pspc1敲除小鼠的HSPC功能，包括克隆形成能力和分化潜能，也未受到显著影响。这表明PSPC1的缺失对正常造血功能无明显影响，使其成为AML治疗的潜在靶点。

通过RNA-seq和ChIP-seq分析，研究人员发现PSPC1与PU.1合作调控AML细胞的转录程序。PSPC1和PU.1在多个基因启动子区域共定位，并共同调控这些基因的表达。此外，PSPC1和PU.1的结合依赖于彼此，且PSPC1敲低显著降低了PU.1在共结合区域的招募。这些结果表明PSPC1通过与PU.1合作，调控AML细胞的转录程序，从而维持其白血病特性。

综上所述，本研究揭示了PSPC1在AML中的致癌作用及其与PU.1的合作机制。PSPC1在AML中高表达，并与不良预后相关。它通过与PU.1合作调控AML细胞的转录程序，维持其增殖、分化阻滞和白血病发生能力。此外，PSPC1的缺失对正常造血功能无明显影响，使其成为AML治疗的潜在靶点。

图 本研究模式图

原始出处：

PSPC1 exerts an oncogenic role in AML by regulating a leukemic transcription program in cooperation with PU.1. Cell Stem Cell. 2025 Feb 12:S1934-5909(25)00010-4. doi: 10.1016/j.stem.2025.01.010. Epub ahead of print. PMID: 39954676.