随着现代精确放疗技术的迅速发展，放疗应用于肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性已得到广泛证实。三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）和体部立体定向放疗（SBRT）等精准放疗技术的日益成熟和广泛应用，为肝癌治疗提供了新的机遇。为此，肝癌在线邀您共享北京大学肿瘤医院王维虎教授关于3D-CRT、IMRT、SBRT在HCC中的应用和最新进展，希望给大家的临床实践带来启迪。

肝癌放疗 全程精准

精准治疗既是一种理念，也是一种实践。在精准治疗的三要素（精准的患者选择、诊治团队精准地实施治疗、精准的治疗方法）中，特别强调诊治团队精准地实施治疗，要求做到全程“精准”，即：

➤ 精准的体位固定：包括呼吸控制

➤ 精准的靶区定义：基于MRI

➤ 精准的计划设计：正常器官保护

➤ 精准的计划实施：基于IGRT

1 精准靶区勾画

王维虎教授强调，实施上述“精准”治疗的前提是精准的靶区勾画。CT对于肝癌诊断的敏感性为68%-91%，MRI对于肝癌诊断的敏感性为77%-100%，尤其对于小肝癌（≤5cm）优势更加明显[1-4]。对于有瘤栓的患者，在CT图像中，瘤栓在静脉期显影更清晰，但MRI更具优势，可以三维显示瘤栓的位置，更有助于靶区的勾画[5]。

2 亚临床病变的确定

在放疗时，需要明确临床靶区（CTV）的大小。王维虎教授团队既往研究[6]表明，94.7%（72/76）的患者大体肿瘤外侵距离≤3.5mm，故推荐GTV外放5mm形成CTV。

SBRT在小肝癌中的长期疗效

有研究[7]纳入了2003年6月-2016年12月AJCC（第7版）分期T1、T2或T3a，不适合其他治疗或者其他治疗后失败，接受SBRT的297例HCC患者（436个病灶）。其中，有2-4个病灶的患者占29.6%，病灶>5cm者占19.0%，肝功能Child-Pugh分级为B/C级者占22%。该研究报道了SBRT后的长期疗效。

结果显示：SBRT后患者1年、3年和5年总生存（OS）率分别为77.4%、39.0%和24.1%，未出现典型放射性肝病（RILD），未出现4级肝脏毒副反应，15.9%的患者出现肝功能Child-Pugh分级的升高，只有1.3%的患者出现≥3级胃肠道毒副反应（溃疡、出血等）。

另有研究[8]对32项SBRT治疗HCC的研究进行了荟萃分析。共1950例患者纳入分析，其中，82.3%的患者为Child-Pugh A级，中位肿瘤大小为3.3cm（1.6-8.6cm），中位2Gy分次的等效剂量（EQD2）为83.3Gy（48-114.8Gy）。结果显示，SBRT后3年的局部控制率可达83.9%（77.6-88.6%），≥3级消化系统毒副反应发生率为3.9%，≥3级肝脏毒副反应发生率为4.7%。

一项关于SBRT治疗HCC疗效和毒副反应的系统综述[9]纳入了48项前瞻性和回顾性研究，包括2846例患者（3088个病灶）。SBRT后总的1年、2年和3年局部控制率分别为91%（95%CI: 88-93%）、86%（95%CI: 82-89%）和84%（95% CI: 77-88%）；总的1年、2年和3年OS率分别为78%（95%CI: 73-82%）、61%（95%Cl: 55-66%）和53%（95%CI: 45-61%）。3级毒副反应的人群加权中位发生率为6.5%，4/5级毒副反应的平均发生率为1.4%。

王维虎教授表示，对于小肝癌（≤5cm），指南建议手术治疗，但也有回顾性研究[10]发现，经倾向性评分匹配后，SBRT与手术在OS率和无进展生存（PFS）率方面相似。

还有研究[11]对SBRT和射频消融（RFA）的疗效进行了比较。这项研究纳入了2012年-2016年间接受治疗的、肿瘤数目≤3个、肿瘤最大径≤3cm的不可手术HCC患者，其中231例（474个病灶）接受RFA治疗，143例（221个病灶）接受放疗[SBRT：35-40Gy/5f；大分割放疗（HFRT）：36-45Gy/12-15f]。结果显示，RFA组3年局部复发率为12.9%，放疗组为5.3%；对于肿瘤与血管粘连（≤1mm）的患者，RFA组3年局部复发率为25.5%，放疗组为5.2%（P值均< 0.01）。

关于SBRT和RFA在亚洲HCC人群中的疗效差异，有更大样本量的研究提供了佐证。该研究[12]回顾性分析了2064例患者的数据，其中RFA组1568例，SBRT组496例。

经倾向性评分匹配后，SBRT组2年的局部复发率为16.4%，RFA组为31.1%（P<0.001）。这一结果提示，对于不可手术的HCC患者，SBRT是RFA的有效替代治疗方案，尤其是对于肿瘤直径>3cm，位于膈下和经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗后复发的患者。

放疗在HCC综合治疗中的价值

1 窄切缘手术+术后放疗

尽可能做到宽切缘（≥1cm）是肝癌根治术的目标之一。但是在临床实践中，由于肿瘤靠近肝内大血管分支、肿瘤位于肝中或尾状叶等特殊位置、肝硬化程度重需要尽可能保留功能正常的肝组织等原因，窄切缘（<1cm）手术往往难以避免。而接受窄切缘手术的肝癌患者术后发生复发转移的比例甚高。

为改善这部分患者的预后，王维虎教授团队的一项研究[13]纳入了181例患者，将其分为三组：A组（n=33）窄切缘手术+IMRT、B组（n=83）单纯窄切缘手术和C组（n=65）宽切缘根治术，观察三组的疗效差异。研究发现：对于HCC患者，接受窄切缘手术联合术后放疗可以达到与宽切缘根治术相似的疗效。

为了对肝癌窄切缘术后放疗的疗效进行进一步验证，王维虎教授团队又设计了一项前瞻性II期研究[14]，其结果于2021年发表于Hepatology。该研究纳入了76例患者，入选标准为：肝切除术后病理诊断为HCC；手术切缘<1cm；年龄大于18岁；ECOG评分0分或1分。术后CTV定义为瘤床外放1.0cm、临近大血管区域外放1.5cm。手术到放疗的中位时间为8周（4-12周），采用IMRT技术，中位放疗剂量为60Gy（46-60Gy）。研究结果显示，肝癌窄切缘术联合放疗的5年OS率可达72.2%，且未见RILD，进一步证实了HCC窄切缘手术+术后放疗可以取得与根治性手术相当的疗效。

在上述研究的基础上，王维虎教授团队又进一步开展了肝癌窄切缘术后联合/不联合放疗的倾向性评分匹配研究[15]。结果显示，窄切缘手术联合放疗的OS和PFS均显著高于单纯肝癌窄切缘手术。

2 中央型肝癌术前放疗

既往研究显示，仅接受手术的中央型HCC患者，5年OS率仅为37.2%[16]。鉴于这部分患者疗效较差，王维虎教授团队开展了关于中央型HCC术前放疗的前瞻性II期研究[17]。

研究假设，接受新辅助IMRT联合手术的中央型HCC患者，5年OS率可达到与接受根治性手术的巴塞罗那分期（BCLC）0-A期HCC患者的相似水平（北京大学肿瘤医院为67.0%[18]）。最小样本量估算为35例，假定脱失率为5%，最终入组38名患者。术前放疗的处方剂量为50-60Gy/25-30f，放疗结束后4-12周进行手术。

根据Clavien-Dindo分类法，术后并发症发生率为34.2%，主要是I/II级并发症，具体包括：腹水（5例）、发热（4例）、肝功能异常（3例）、胸水（2例）、肺炎（1例）、腹腔感染（1例）、肌酐升高（1例）、凝血障碍（1例）、胃潴留（1例）。

以mRECIST标准评价近期疗效，结果表明：部分缓解（PR）率为42.1%，疾病稳定（SD）率为57.9%，病理学完全缓解（pCR）率为13.2%，主要病理缓解（MPR）率为34.2%。有37例（97.4%）患者手术后取得了阴性切缘。

在长期疗效方面，该组患者的5年OS率可达到69.1%。该研究表明，新辅助IMRT联合手术对中央型HCC有效且耐受性良好，为进一步开展III期临床试验奠定了基础。

3 HCC合并瘤栓的术前放疗

一项研究[19]探索了术前放疗在合并瘤栓HCC患者中的作用。研究纳入了2016年1月-2017年12月合并可切除门脉主干和左右支瘤栓的HCC患者，新辅助放疗组和单纯手术组各82例。放疗采用3D-CRT技术，处方剂量：18Gy/6f。结果证实，接受新辅助放疗患者的疗效显著提高，2年OS率可达27.4%，2年无病生存（DFS）率可达13.3%（P值均＜0.001）。

4 局部晚期HCC放疗降期/转化治疗

有研究[20]探索了放疗联合其他治疗手段对局部晚期HCC患者降期的效果。研究纳入了2001年1月-2018年12月1078例局部晚期HCC患者，其中BCLC B期115例、C期963例，病变局限于肝内和区域淋巴结。最常用的治疗模式为同步放化疗（497例患者，46.1%）和TACE联合放疗（251例患者，23.3%）。其中，放疗采用3D-CRT或IMRT技术，处方剂量为45-60Gy/20-25f。放疗联合其他治疗后，12.8%的患者转化为可手术，其中96例（8.9%）接受了手术切除，42例（3.9%）接受了肝移植。对于放疗后转化降期并接受手术的患者，OS和PFS明显优于未接受手术者。

5 TACE联合放疗是合并瘤栓HCC的一线治疗方案

一项韩国研究[21]探索了639例合并瘤栓的HCC患者接受TACE联合放疗的疗效。其中55.2%的患者有主干、双侧门脉或下腔静脉瘤栓，26.4%有肝外转移（淋巴结和肺多见）。97.7%的患者先行TACE后接受放疗。中位放疗剂量为39Gy（24-50Gy），中位单次剂量为2.5Gy（2-5Gy）。研究结果提示，对于合并瘤栓的HCC患者，TACE联合放疗既安全又有效，可以作为一线治疗。

总结

1) 对于小肝癌，SBRT可作为潜在的根治性治疗手段；

2) 近年来，围手术期的放疗在HCC中取得了重要进展，值得进一步开展大规模研究探索术前、术后放疗在HCC中的价值；

3) 放疗在局部晚期HCC患者的综合治疗中有着重要的地位。TACE+精准放疗可作为合并瘤栓HCC的一线治疗方案，另外放疗也有降期、将不可手术/移植患者转化为可手术/移植状态的作用；

4) 有效的全身治疗（如靶向联合免疫）为局部放疗奠定了基础，同时精准放疗强化了全身治疗的局部疗效，且在部分患者中具有远隔效应。强强联手是未来HCC治疗的发展趋势，精准放疗联合靶免治疗值得在HCC中进一步探索。

参考文献

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