TRIOL是一种内源性神经保护类固醇的合成衍生物，可以加速脑出血后的血肿清除，减少继发性脑损伤和改善神经功能，可以作为一种有前途的脑出血治疗候选药物。

脑出血（Intracerebral hemorrhage，ICH）是一种破坏性的脑卒中类型，其特征是由于脑内血管破裂而导致的脑内血肿。内源性血肿清除涉及多种细胞成分的协调作用，其中小胶质细胞和外周巨噬细胞是主要的参与者。活化的小胶质细胞通过吞噬血肿成分（如红细胞、血红蛋白和血红素）在脑出血后的损伤和修复中发挥重要作用。

5α-雄甾-3β，5α，6β-三醇（5α-androst-3β,5α,6β-triol，TRIOL）是一种内源性神经保护类固醇的合成衍生物，具有抗炎、抗氧化和减轻脑水肿的能力，保护神经元免受各种损伤，以及减少缺血再灌注和低压缺氧的损伤。此外，TRIOL能够增强关键转录因子核因子（红细胞衍生2）相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的活性，这有助于调节对血肿消退至关重要的清道夫受体如CD36。因此，研究TRIOL治疗脑出血的机制具有重要意义。

2024年12月31日，中山大学银巍团队在Redox Biology（IF=10.7）上在线发表题为“TRIOL attenuates intracerebral hemorrhage injury by bidirectionally modulating microglia- and neuron-mediated hematoma clearance”的最新研究成果，该研究表明TRIOL 显着改善神经功能，同时减少 ICH 后血肿体积、脑水肿和组织损伤。这些发现突出了 TRIOL 作为治疗 ICH 的候选药物的前景。

本研究通过一系列实验，揭示了TRIOL在增强ICH后血肿清除和改善神经功能的重要作用：

研究发现，在小鼠纹状体内注射自体血或胶原酶1小时后静脉注射TRIOL ，24小时及7天后小鼠的神经功能行为和血肿清除情况都得到改善。这表明TRIOL在脑出血早期和亚急性期都显著减少了实验性ICH诱导的ICH损伤。

图 1.TRIOL 改善自体血注射引起的 ICH 损伤

图 2.TRIOL 可改善 ICH 损伤并促进胶原酶注射引起的神经功能的恢复

研究进一步探索了 TRIOL通过双向调节小胶质细胞和神经元介导的血肿清除的机制。结果表明TRIOL减少了 ICH 后的血肿体积并抑制其血红蛋白（Hemoglobin ，Hb) 释放、脑水肿和血脑屏障破坏等下游破坏性事件的发生，还通过激活 CD36 介导的红细胞吞噬作用和 CD163 介导的血红蛋白清除，选择性地增强小胶质细胞血肿清除。并通过BV2小胶质细胞与TRIOL预孵育后进一步上调了血红素诱导的Nrf2蛋白水平的现象，得到了TRIOL激活小胶质细胞Nrf2通路，从而有助于小胶质细胞血肿的清除，和发挥抗氧化应激及抗神经炎症作用的结论。

图 3. TRIOL 减轻了 ICH 后的神经元损伤

此外，TRIOL 还会通过选择性地下调神经元血红素加氧酶（Heme oxygenase，HO)-2 表达而不影响 HO-1来阻断神经元 Hb 清除，并在体外和体内显着抑制神经元胞内铁离子转运，上调铁蛋白的表达，表明 TRIOL 可逆转了神经元铁稳态失衡并减轻了 ICH 引起的氧化应激损伤。本研究进一步研究了TRIOL对体内和体外神经元的保护作用，发现TRIOL显著减少了损伤神经元的数量并减少了神经退化。

综上所述，本研究通过一系列实验，发现TRIOL在治疗脑出血方面的潜力，能够增强血肿清除并恢复神经功能。TRIOL通过上调CD36表达显著增强小胶质细胞的红细胞吞噬作用，并通过增加CD163/HO-1水平促进血红蛋白的内吞作用和降解。此外，TRIOL减弱了小胶质细胞的炎症反应并激活了抗氧化转录因子Nrf2。在神经元中，TRIOL通过下调HO-2表达抑制了血红素的降解，从而减轻了神经元丢失和铁依赖性氧化应激。因此，TRIOL 成为一种有前途的治疗候选药物，可有效加速血肿清除，减少继发性脑损伤，并为 ICH 治疗提供有价值的见解。

原始出处：

TRIOL attenuates intracerebral hemorrhage injury by bidirectionally modulating microglia- and neuron-mediated hematoma clearance. Redox Biol. 2024 Dec 31;80:103487. doi: 10.1016/j.redox.2024.103487. Epub ahead of print. PMID: 39756315; PMCID: PMC11758845.