急性缺血性卒中的神经保护剂研究已有数十年历史，旨在通过增强缺血半暗带的耐受性，减缓卒中进展。Nerinetide是一种抑制PSD-95蛋白与GluN2B-NMDA谷氨酸受体及神经元一氧化氮合酶相互作用的肽类物质，已在动物实验中显示出减少缺血性脑损伤的效果。然而，三项大型随机临床试验（ESCAPE-NA1、ESCAPE-NEXT和FRONTIER）未能达到预设的主要终点。这些试验的设计与动物实验的条件存在差异，尤其是治疗时间窗口和患者选择标准。本研究通过事后个体患者数据Meta分析，探讨了在符合动物实验条件的患者中（即卒中发作后3小时内接受治疗且未接受溶栓治疗的患者），Nerinetide是否具有临床益处。

研究纳入了来自13个国家的135个卒中中心的2487名参与者，最终690名符合分析条件的患者被纳入研究（389名接受Nerinetide，301名接受安慰剂）。主要终点为90天时的良好功能结局（改良Rankin量表[mRS]评分0-2分）。结果显示，Nerinetide组的良好功能结局比例为56%，显著高于安慰剂组的48%（调整后的比值比[aOR]为1.48，95% CI 1.07-2.06；p=0.017）。此外，Nerinetide组在多个次要终点上也表现出显著优势，包括mRS评分0-1分的比例（42% vs 34%，aOR 1.56，95% CI 1.11-2.17；p=0.0082）和卒中恶化的发生率（8% vs 14%，aOR 0.53，95% CI 0.32-0.87；p=0.013）。两组的死亡率无显著差异（16% vs 18%，aOR 0.81，95% CI 0.53-1.24；p=0.34）。

图1：患者选择流程图

研究还发现，Nerinetide的治疗效果与从给药到再灌注的时间（dwell time）有关。较长的dwell time与更大的临床益处相关，尤其是在dwell time超过60分钟的患者中，Nerinetide组的梗死体积显著小于安慰剂组（绝对减少29.5 mL，p=0.037）。这一发现提示，Nerinetide可能在再灌注延迟的患者中发挥更大的神经保护作用。

图2：90天时未调整的mRS评分分布

尽管本研究为事后分析，但其结果支持Nerinetide在符合动物实验条件的患者中具有临床益处。未来的临床试验应考虑严格遵循动物实验的设计，特别是治疗时间窗口和患者选择标准。目前，ACT-42试验正在测试一种新型PSD-95抑制剂，该药物不受溶栓剂的影响，有望进一步验证Nerinetide的神经保护效果。

原始出处：

Michael Tymianski, Michael D Hill, Mayank Goyal, Jim Christenson, Bijoy K Menon, Richard H Swartz, Corey Adams, Kathy Heard, Yatika Kohli, for the ESCAPE-NA1, ESCAPE-NEXT, and FRONTIER Investigators. Safety and efficacy of nerinetide in patients with acute ischaemic stroke enrolled in the early window: a post-hoc meta-analysis of individual patient data from three randomised trials. Lancet Neurology (2025). https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00515-5