痤疮是皮肤科常见的一种疾病，其发病机制非常复杂，包括环境因素、遗传因素、性激素水平异常、毛囊皮脂腺导管角化异常及其他多种相关因素。

随着对该疾病的深入探究，性激素逐渐成为主要关注点之一，皮肤是一个内分泌器官，能够表达多种激素的代谢酶和激素受体。皮脂腺是激素尤其是雄激素生物合成的主要场所，痤疮是经典的雄激素介导的皮肤病。

痤疮发病机制及影响因素

痤疮的发病机制复杂，目前痤疮的发病机制主要集中在雄激素水平升高、皮脂分泌过度、痤疮丙酸杆菌的定殖和增殖及炎症反应。皮脂的过量分泌、皮脂成分的改变、皮脂脂质间的比例是痤疮发病的重要影响因素。皮脂为痤疮杆菌的细菌定植和随后的先天免疫反应激活提供了有利的环境，过量的皮脂脂肪酸可加速角质形成细胞分化并导致角质层增厚，同时还可以促进促炎细胞因子的表达，从而增加炎症介质的渗透性。

痤疮丙酸杆菌作为正常人体微生物群的一部分常驻菌群，痤疮患者和无痤疮个体之间的浓度未见明显差异，但其在病因学上与痤疮密切相关。痤疮丙酸杆菌可通过诱导先天性免疫细胞分泌促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、 IL-8、IL-12)，部分通过Toll样受体2(TLR2)信号传导而增加局部炎症反应，痤疮丙酸杆菌能够增加促炎性IL-1β的释放，还能促进T细胞的Th17/Th1应答，并在体外触发IL-17A和干扰素-γ的产生。Th17细胞通过皮腺稳态系统失衡和免疫炎症反应联合作用引起及加重痤疮。目前的研究表明，炎症反应发生在痤疮的全过程，早期痤疮病变含有大量CD4+T细胞，痤疮丙酸杆菌诱导T细胞增殖，并导致特有T细胞的积累从而参与痤疮炎症发展的发病机制。

随着疾病发展，毛囊壁断裂被累积的炎症反应引发进而能够使得脂质、微生物等进入真皮从而产生异物反应。大量皮脂腺脂质的产生是痤疮发生的主要环节，性激素中的雄激素被认为是导致皮脂腺增生和大量脂质分泌的主要诱因。高雄激素水平与脂质分泌及痤疮发生发展密切相关。

雄激素与痤疮

1、雄激素的种类及来源： 

雄激素是一类来源于性腺和肾上腺的类固醇激素，包括前体和活性形式。其中雄激素前体包括氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、 硫酸脱氢表雄酮(dehydro-epiandrosterone sulfate，DHEAs)和雄烯二 酮(androstenedione，AD)， 具 有 生 物 活 性的雄激素包括睾酮(testosterone，T)和二氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)。

雄激素的产生并非仅限于男性，在女性体内，女性的肾上腺和卵巢也会产生一定量的雄激素。卵巢中的雄激素产生受到下丘脑分泌促性腺激素释放激素的调控。一方面，促性腺激素释放激素会刺激垂体前叶分泌促黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)，这两种物质在卵巢内发挥重要作用。特别是LH能够刺激卵巢将胆固醇转化为AD和T。另一方面，肾上腺中的雄激素主要是受到促肾上腺释放激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)的调节，后者刺激肾上腺合成DHEA和AD。

2、雄激素前体的作用： 

皮脂腺是人皮肤合成性类固醇的主要部位，是加工合成雄激素的场所。性类固醇在皮肤中的产生不受下丘脑的控制，皮肤可以从胆固醇中重新产生性类固醇。雄激素前体与雄激素受体蛋白结合之后进入血循环到达皮脂腺，DHEAs被硫酸化以形成DHEA。在经典的雄激素生物合成过程中，皮脂腺中的3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)能够将DHEA转化为AD，T通过3β-HSD和17β-羟基类固醇脱氢酶(17βHSD)的作用在性腺及皮肤中由雄激素前体转化产生。

3、活性雄激素的作用： 

T被认为是性类固醇合成的重要中间体，T在5α-还原酶作用下进一步代谢转化为DHT。5α-还原酶可分为三种不同类型的同工酶。Ⅰ型5α-还原酶在皮脂腺(特别是面部)、角质形成细胞和真皮成纤维细胞中扮演重要角色，促进DHT的合成；Ⅱ型5α-还原酶主要存在于毛囊内，在调控毛发生长和发育方面起关键作用；Ⅲ型5α-还原酶 分布于前列腺肿瘤细胞和皮脂腺细胞，这种酶在生物体内的作用机制尚不完全明确，可能与前列腺肿瘤以及皮脂调节相关。

尽管在雄激素水平正常的女性血清中的DHT血清浓度低于其他雄激素，但在循环雄激素中，DHEAs、DHEA和AD可以转化为T和DHT，且DHT对雄激素受体(androgen receptor，AR)的亲和力远超过T，是其5~10倍，因此DHT被认为具有在皮脂腺内发挥雄激素的中流砥柱作用。因此推测，如果能够抑制Ⅰ型5α-还原酶的功能，就有可能减少DHT的生成量，从而降低痤疮发生的概率。雄激素活性也是由性激素结合球蛋白(SHBG)介导，但是大部分活性雄激素与SHBG结合时没有发挥有效作用，只有极少量的雄激素能够渗透到皮脂腺并发挥其作用。

4、雄激素受体的作用： 

皮肤是雄激素重要的靶器官，AR主要位于皮肤中的皮脂腺细胞基底层。AR在痤疮发生过程中可能起着一定的作用，其机制是当T和DHT与AR结合后，雄激素受体复合物会迁移到细胞核，并承担转录因子的功能，进而增加了雄激素表型的基因表达。通过这一机制，雄激素刺激皮脂腺异常增生，增加皮脂的产生，由此推测雄激素对皮脂腺的作用依赖于AR的敏感性。全基因组关联研究通过对比基因型和表现型的关联，寻找与特定疾病或表型相关的基因位点。

近期，一项全基因组关联研究在探索痤疮易感基因位点方面取得了重要进展，位于11p11.2的基因位点与AR的敏感性以及严重痤疮有密切关联。在面部皮肤中，T区和U区的皮脂分泌情况存在显著差异。一项研究表明，相较于皮脂分泌率低的U区皮肤，面部T区具有更高的皮脂分泌率。这可能是由于T区皮脂腺细胞中，AR的mRNA和蛋白质表达水平显著增加，进一步证实了11p11.2基因位点与痤疮的关联性。雄激素 受体敏感性的增加可能对痤疮发病具有重要影响作用，未来或可通过调控AR的表达水平，从源头上改善皮脂分泌异常状况，进而预防和治疗痤疮。

5、雄激素和痤疮的发生： 

痤疮的易发区域雄激素受体表达较高，5α-还原酶活性增加，提示雄激素在痤疮发病中起着关键作用。痤疮影响85%的12~24岁青少年人群。痤疮的发病往往与青春期相吻合，此时性腺发育、内分泌系统不断完善，雄激素水平处于上升阶段。女性痤疮的患病情况在各个国家有所不同，但根据1999-2019年我国痤疮流行病学调查，陈林姣等发现我国女性痤疮发病率和患病率不论在任何年龄阶段或是不同调查年份均高于男性，具有明显的性 别差异。

雄激素刺激皮脂腺细胞增殖并促进更多皮脂分泌，而导致痤疮形成的机制包括毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌滋生及皮脂分泌量增加。皮脂也是痤疮丙酸杆菌的供养者，痤疮丙酸杆菌产生的脂肪酶能够将皮脂水解为促炎性游离脂肪酸，由此产生的炎症宿主反应导致炎症损伤的形成。痤疮的发病是多因素造成的，雄激素引起皮脂产生是痤疮发生所必需的，但也不是完全。痤疮严重程度与血清雄激素过多的存在或严重程度可能无关，在血清雄激素正常的女性中痤疮也十分常见。

雌激素、孕激素与痤疮

1、雌激素的作用： 

雌激素包括雌二醇、雌三醇、雌酮。一部分AD和T被释放到循环中，其余的则在卵巢中转化为雌激素，雌二醇(E2)是一种由雄激素转化而来的具有最高生物活性的女性激素。雌激素通过抑制脑垂体功能，降低卵巢和肾上腺产生的雄激素水平，从而调节参与皮脂腺生长的基因，并抑制皮脂腺分泌。此外，E2还能提高SHBG水平，以减少具有生物活性的游离雄激素水平，还可以通过抑制NF-κB转导途径表现出抗炎活性。相关研究表明，高剂量雌激素能够显著减少人类皮脂生成，鉴于雌激素受体的免疫反应性已在小鼠皮脂腺中得到证实，因此推测雌激素可能通过降低循环雄激素水平进而直接或间接作用于皮脂腺，减少皮脂生成。

目前认为，高水平的雌激素通过减少内源性雄激素分泌使得皮脂腺受到抑制作用，进而能够有效降低痤疮的产生，也可以减轻痤疮的严重程度。

2、孕激素的作用： 

孕激素是以孕酮为主，孕酮主要通过抑制NF-κB和 MAPK信号通路来抑制细胞因子的产生，在皮肤中发挥抗炎作用。孕酮可以刺激皮脂分泌作用于皮脂细胞，并通过促进细胞增殖进和抑制5α-还原酶活性的抗雄激素特性作用于角质形成细胞，减少循环中游离雄激素的活性作用。还有研究发现，孕酮可以刺激雌性及被阉割雄性大鼠的皮脂生成，但能够抑制完整雄性大鼠和男性的皮脂生成，因此睾丸决定了皮脂对孕酮的反应。

雄激素释放的系统抑制，或外源性孕酮向雄激素的转化，可以解释孕酮的这些不同作用。含有孕酮成分的非口服形式的激素避孕药有引起或恶化痤疮的趋势。目前虽然没有随机对照试验直接评估激素宫内节育器对痤疮的影响，但在2147例患者的回顾性分析中发现，于平均而言，激素宫内节育器能够使痤疮恶化。还有一项基于调查的研究指出，在放置左炔诺孕酮宫内节育器后，35%的女性经历了痤疮恶化。

总体而言，研究表明，激素宫内节育器恶化痤疮，然而还需要进一步的研究来阐明真正的关系。临床研究发现，女性寻常痤疮患者的血清孕酮水平明显高于正常对照组。对于女性患者，孕酮既具有抗炎作用同时又能够促进皮脂的生成，促成痤疮的发生发展。目前对于女性寻常痤疮与血清孕酮水平之间的关系缺乏共识，还需要进一步地研究了解孕激素是如何调节痤疮。

3、雌激素与孕激素和痤疮的发生： 

女性的月经周期包括：月经期、排卵期、黄体期。月经周期从月经第1天开始，增厚的子宫内膜在4~6d内脱落，第4~6天代表月经期，第7~14天代表卵泡期，卵巢是绝经前妇女雌激素的主要来源，E2是最有效的雌激素，E2的产生在排卵前一周稳步增加，并在排卵前1天达到峰值。排卵导致黄体的形成，接下来是从第14天到第28天的黄体期。黄体在排卵后的一周内产生孕酮，而 E2在黄体期再次升高，排卵后5d出现第二个高峰。在黄体期的后期，雌激素和孕激素水平下降，月经周期周而复始。

既往研究表明，大多数女性在月经前痤疮加重，是由于多种性激素水平变化的因素综合导致的：(1)皮脂腺细胞上存在着AR，排卵期间孕酮升高，孕酮转化为T刺激AR，这会导致皮脂腺数量增加和皮脂成分发生变化。(2)排卵后释放雌激素随后皮脂产生增加，进而导致皮脂脂质水平升高，皮肤微生物系统区环境发生变化。(3)月经前痤疮加重，屏障功能在月经前受损，可能是由于排卵后皮脂腺滤泡口的缩小，不饱和游离脂肪酸的细菌释放扰乱角质层，导致痤疮的发生。(4)月经前黄体酮水平地相对减少将降低孕酮对雄激素的抑制，导致卵巢中雄激素的分泌量增加。因此，痤疮经前加重可以解释为月经周期后期孕酮水平较低。(5)在月经前期，雌激素水平会明显下降，使得皮肤对雄激素的敏感性增加，雄激素的分泌量则会相应增加，这种雌激素与雄激素之间失衡的现象，在一定程度上会对皮肤产生影响，诱发痤疮的形成。

由前所述雌激素和孕酮均有一定的抗炎作用，月经前其水平的降低削弱了抗炎作用并导致对炎症反应的更大易感性。在相关研究中可以观察到女性痤疮患者血液中的黄体酮水平处于较高水平。但在一部分女性痤疮患者的早期卵泡期，她们的血液中E2和P的水平会显著降低，而且这些数值甚至低于对照组。这可能说明，雌激素、孕激素水平的下降在一定程度上引发了月经前痤疮的发生。

催乳素与痤疮

催乳素(PRL)也称为泌乳素，是一种脑垂体神经激素。据报道，在人类皮脂腺和外根鞘角质形成细胞基因水平上有泌乳素受体蛋白质表达，皮脂腺与PRL的关系主要体现在两方面：一方面在垂体源性PRL可能直接刺激皮脂腺，也可能在睾酮和其他雄激素刺激皮脂腺中起应答作用；另一方面在皮内来源的PRL也可作为旁分泌激素调节皮脂腺功能。PRL可能会成为影响皮脂腺的皮肤病的新治疗靶点。有临床证据表明，神经激素参与调节皮脂 腺的功能，高催乳素血症与皮脂产生水平地显著增加相关。皮脂分泌的增多会导致痤疮的发生，由此推测高催乳素血症与痤疮的发生有关。

在女性怀孕期间， 泌乳素水平会在短期内达到峰值，并在生产后其水平明显下降，这也可以用来解释妊娠期痤疮的发生。目前针对泌乳素与痤疮的关系尚无确切结论，未来还需要更加深入的临床研究来证实。

女性痤疮的激素疗法 

激素的皮肤效应在很大程度上归因于类固醇激素，特别是雄激素对两性皮脂细胞发育和皮脂产生的影响。雄激素介导的过量皮脂产生被认为是寻常性痤疮病理生理学中必要的早期步骤，因此控制雄激素减少过多的皮脂被认为是寻常性痤疮治疗中的重要治疗靶点。女性寻常性痤疮激素治疗的有益作用通常归因于降低雄激素的循环水平和或阻断其在AR的活性，目前主要包括抗雄激素治疗和复方口服避孕药治疗。

1、抗雄激素治疗： 

局部治疗：2%酮康唑乳膏，酮康唑乳膏是一种具有抗炎和抗雄激素作用的外用抗真菌药，可降低痤疮，并在体外对抗生素耐药菌株有效。文献结果显示酮康唑组的成功率高于安慰剂(P<0.05)。因此酮康唑单药治疗是轻度成年女性痤疮的可行选择，具有良好的安全性。

目前被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的局部治疗痤疮的新方法是1%Clascoterone乳膏，是第一种开发用于治疗女性痤疮的局部雄激素拮抗剂。Clascoterone能够与皮脂腺和毛囊中的AR结合，从而抑制DHT的结合，具有良好的疗效、安全性和耐受性。螺内酯乳膏可能对女性寻常性痤疮治疗有效，且副作用较少，但目前还未进行大型临床随机试验使用螺内酯乳膏，并且没有特定剂量或制剂的局部螺内酯被 批准用于临床实践。

系统治疗：螺内酯是一种醛固酮拮抗剂和5α-还原酶抑制剂，用于超说明书治疗女性痤疮性痤疮，通过减少T的产生和抑制其与AR的结合来抑制雄激素活性。有临床研究表明，低剂量(50~150mg/d)作为单药治疗或作为对标准治疗有抵抗力的成年女性痤疮局部治疗的辅助治疗。在一项包括395名成年女性患者的回顾性研究中，91.4%的患者接受每日100mg螺内酯治疗后表现出改善，66.1%患者完全缓解。螺内酯不仅能有效清除面部痤疮，还能有效清除难以消除的躯干痤疮。

在Garg等的回顾性研究中，超过2/3的女性完全清除了躯干痤疮。螺内酯的主要不良反应包括高钾血症、恶心、嗜睡、眩晕、月经不调等。但这些不良反应通常是短暂的，通常在继续治疗后的2~3个月可以消失。因此，螺内酯是一种安全有效的成年女性痤疮治疗方法。另外醋酸环丙孕酮也是一种雄激素受体抑制剂，也可减少促性腺激素的分泌，可与炔雌醇联合使用，可以用于治疗轻度至中度成年女性痤疮。

2、复方口服避孕药： 

复方口服避孕药主要是雌、孕激素的联合复方制剂。在最近的一项研究中，女性寻常性痤疮患者在接受含炔雌醇和屈螺酮的口服避孕药治疗后，T、AD和SHBG浓度较治疗前显著降低，痤疮的严重程度也随着降低。复方口服避孕药可有效减少女性患者的炎症和非炎症性痤疮病变，推荐用于青春期后、接受口服避孕药避孕、排除已知禁忌证的女性轻度至中度痤疮患者。

口服避孕药的不良反应主要表现为乳房胀痛、恶心等早孕反应、静脉和动脉血栓、黄褐斑等。目前已经有四种复方口服避孕药被FDA批准用于痤疮治疗。国内目前常选用的复方口服避孕药为达英-35、优思悦、优思明用以痤疮治疗，因为其中的乙炔雌二醇含量降低，使得发 生不良反应概率有效减少。

小结与展望  

目前女性痤疮的激素疗法主要是通过使用抗雄激素药物及雌、孕激素联合的复方口服避孕药，但能选择的药物相对较少，且主要针对成年或具有避孕需求的女性痤疮患者，使用条件较为局限，今后还需要开发新型安全长效的相关女性痤疮激素治疗药物。由于目前缺乏共识，未来还需要进一步的研究了解催乳素是如何具体影响痤疮的发生，后续通过调节血清催乳素水平治疗有望成为女性痤疮治疗新思路。

参考文献：

1.梁兮宇,赵永要,薛燕宁.女性寻常性痤疮与性激素的研究[J].中国医学创新,22(1):164-170.

2.李臻臻,周星,孙兆伟,等.女性寻常性痤疮与性激素的相关性研究[J].中国美容医学，2020,29(3):3-8.

3.鞠强.中国痤疮治疗指南(2019修订版)[J].临床皮肤科杂志,2019,48(9):583-588.

4.其他文献略。