痤疮是一种累及毛囊和皮脂腺的多因素皮肤病，其患病率在15~20岁人群中达到峰值。目前研究认为，痤疮的发病机制主要包括皮脂腺分泌过量油脂、毛囊皮脂腺导管异常角化、微生物定植感染、炎症反应和免疫反应等。皮脂腺稳态是痤疮发病过程的重要一环。

皮脂腺形态结构及生理功能 

皮脂腺由皮脂腺管腔周围的皮脂腺细胞组成，其内部呈向心性分层结构，分别对应皮脂腺细胞的不同分化阶段。最外层是由一层未分化的皮脂腺细胞组成的外周区；中间层成熟区由几层含脂滴的皮脂腺细胞组成，驻留在成熟区的皮脂腺细胞随着脂滴的积累而不断增大；最内层中心坏死区包含最终分化的皮脂腺细胞，这些皮脂腺细胞在此处进行核降解和膜裂解，导致皮脂全浆分泌，整个皮脂腺细胞的分化过程需7~14d。

皮肤油脂是由三酰甘油、脂肪酸和蜡酯等组成的复杂混合物。皮肤油脂的合成与分泌受到多种介质的调节。些介质以皮脂腺细胞表达的众多调节受体为靶点，参与油脂分泌过程的调节，其主要包括雄激素受体(androgen receptor，AR)、促肾上腺皮质激素释放激素受体、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)、胰岛素受体(insulin receptor，IR)和过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated  receptor，PPAR)等。除产生皮肤油脂外，皮脂腺还具有新陈代谢、免疫等功能，这些功能使得皮脂腺成为维持皮肤稳态的关键角色之一。

皮脂腺中微生物在痤疮发病机制中的作用

痤疮丙酸杆菌

皮脂腺中低水平的氧气和营养物质导致大多数微生物生存困难。皮脂腺是物种多样性最少的皮肤附属器，皮脂腺主要由痤疮丙酸杆菌占据。Forraz等建立世界上首个定植有痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌菌群失调的体外皮脂腺三维模型，证实痤疮丙酸杆菌是一种针对皮脂腺特定活跃区域的细菌。

痤疮丙酸杆菌可分为3种系统型，即I~III型。通过全基因组测序发现，I型又可进一步细分为IA1、IA2、IB1、IB2、IB3和IC，不同系统型发挥的生物学作用不同。既往研究认为，痤疮与痤疮丙酸杆菌的过度增殖有关；但基因组分析证实，健康人群和痤疮患者的痤疮丙酸杆菌丰度相似。在痤疮患者中，与痤疮丙酸杆菌数量增加相比，痤疮丙酸杆菌系统型多样性的丧失更为突出。痤疮丙酸杆菌系统型多样性的丧失可能由微生物环境变化所致。

此外，IA型和II型痤疮丙酸杆菌形成生物膜的比例较IB型和Ⅲ型高。生物膜是一个复杂的微生物群落，可分泌一种黏附性保护基质，即糖萼使得痤疮丙酸杆菌能在不利的环境中生存下来。除III型菌株外，其他亚型痤疮丙酸杆菌内均含有透明质酸酶，该物质可通过降解细胞外基质促进痤疮丙酸杆菌的定植；随着细胞外基质的分解，炎症细胞侵入皮脂腺，导致痤疮瘢痕的形成。

研究表明，痤疮患者皮损组织和血清中白细胞介素(interleukin，IL)-17水平高于健康人群，表明IL-17在痤疮发病过程中发挥重要作用。辅助性T细胞17是释放IL-17的源头。后续研究发现IA1型可通过形成生物膜和分泌毒力因子刺激痤疮患者机体中的 CD4+T细胞向辅助性T细胞17转化。角质细胞、成纤维细胞、单核细胞和皮脂腺细胞也会在痤疮丙酸杆菌的刺激下产生促炎因子，诱导CD4+T细胞分化为辅助性T细胞17，从而促进炎症的产生。

葡萄球菌

皮脂腺中存在2种葡萄球菌，分别是表皮葡萄球菌与金黄色葡萄球菌。表皮葡萄球菌分泌的自溶酶可抑制潜在致病菌的繁殖，维持皮脂腺的微生态平衡。表皮葡萄球菌还可通过释放琥珀酸影响痤疮丙酸杆菌的繁殖，并抑制痤疮丙酸杆菌诱发的促炎因子的表达。表皮葡萄球菌可阻断Toll样受体2的表达，进而抑制痤疮的炎症表现。有学者认为表 皮葡萄球菌对预防痤疮有一定的作用。

皮脂腺与雄激素在痤疮发病机制中的作用

研究表明，痤疮是一种严重依赖雄激素的毛囊皮脂腺相关疾病，雄激素介导的皮脂分泌增加被认为是痤疮早期病理生理学的必要步骤。雄激素主要由肾上腺分泌的雄激素前体在生殖器官和外周组织中合成，皮脂腺内具有将循环中的雄激素前体转化为更强效雄激素所需的酶。

雄激素前体与雄激素受体蛋白结合后进入血液循环到达皮脂腺，雄激素合成酶17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid  dehydrogenase，17β-HSD)和5α-还原酶分别负责合成睾酮和双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)。2型17β-HSD和1型5α-还原酶是皮脂腺中雄激素合成最主要的同工酶。在痤疮患者的皮肤活检切片中发现2型5α-还原酶存在于粉刺壁和内皮细胞中，表明2型5α-还原酶在痤疮的发病中发挥作用。研究证实雄激素在皮脂腺皮脂分泌、促炎因子释放、毛囊皮脂腺导管异常角化、皮脂腺细胞自噬抑制等方面发挥重要作用，并通过这些途径参与痤疮的发病过程。

首先，雄激素与AR结合后，促进皮脂腺细胞的增殖，刺激皮脂分泌相关基因的表达，调节皮脂腺活动。该过程一部分由雄激素与AR结合后激活PPAR介导，PPAR的激活可促进DHT参与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物(mammalian target of rapamycin complex，mTORC)2/蛋白激酶 B(protein kinase  B，PKB，又称Akt)/叉头框O1(forkhead box O1，FoxO1)通路，这对于皮脂腺细胞分化和皮脂生成有重要影响。

在促进皮脂腺皮脂分泌的同时，皮脂成分也发生改变。正常人的皮脂主要是三酰甘油、脂肪酸等脂质混合物，而痤疮患者的皮脂腺细胞可 合成和分泌更多的脂肪酸和三酰甘油，皮脂的量变(三酰甘油、脂肪酸等)可增加毛孔阻塞和细菌定植的风险，从而引发质变(如痤疮、敏感肌等)，这也是痤疮发病的重要机制。

其次除调控皮脂腺皮脂的分泌和成分外，雄激素与AR的结合还可影响促炎因子的释放，皮脂腺炎症途径的启动也是痤疮发病的关键步骤。研究证实，在培养的皮脂腺细胞中加入DHT可显著促进IL-6和肿瘤坏死因子-α的表达。痤疮患者皮脂中增加的游离脂肪酸可通过促进人β-防御素-2和IL-1α的表达刺激炎症反应，皮脂中饱和脂肪酸含量减少和(或)不饱和脂肪酸含量过多可导致表皮屏障功能异常，增加皮脂腺对炎症介质的通透性。总之，皮脂脂质成分的变化可促进炎症反应，从而导致痤疮的发生。

最后，皮脂腺与雄激素的联系还表现在毛囊皮脂腺导管异常角化、皮脂腺细胞自噬抑制方面。毛囊皮脂腺导管角化细胞上存在大量AR，表明雄激素与AR结合可刺激毛囊皮脂腺导管角化细胞大量增殖，并引起异常角化及正常皮脂溢出受阻。在正常情况下，皮脂腺细胞可通过自噬清除异常分泌的皮脂和过度角化的皮脂腺导管。研究表明雄激素可抑制皮脂腺细胞自噬，提示其可通过抑制自噬作用阻碍皮脂降解，从而促进痤疮的发生。

皮脂腺与胰岛素在痤疮发病机制中的作用 

皮脂腺的活动受到各种局部和全身性因素的调节，胰岛素和胰岛素样生长因子(insulin-like growth  factor，IGF)-1便是影响皮脂腺功能的重要因素之一，可影响皮脂腺对营养物质的新陈代谢。胰岛素的合成和释放是胰腺中胰岛细胞所独有的功能。胰岛素促进血液中葡萄糖转运至各组织，并以不同形式储存起来(如在肝脏和肌肉中以糖原形式存在，在脂肪组织中以脂质形式存在)。与肝脏和肌肉类似，皮脂腺也可积累糖原，且糖原衍生的甘油磷酸脂被认为是皮脂腺合成三酰甘油的关键材料。

此外，胰岛素可强化整个雄激素轴：在垂体中，胰岛素发挥促性腺激素放大器的作用；在性腺中，胰岛素刺激雄激素的合成；在肾上腺中，胰岛素刺激雄激素前体的产生；在肝脏中，胰岛素抑制性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)的产生，而SHBG是调节雄激素活性的重要载体；在皮肤中，皮脂腺是雄激素合成的主要场所。胰岛素通过与IR和IGF-1R结合激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K/Akt信号通路，诱导皮脂腺细胞大小和数量的增加，促进皮肤油脂的合成与分泌，影响皮脂腺的功能。

Akt下游信号通路中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian  target of rapamycin，mTOR)可感受并结合不同的营养因素和环境因素。在mTORC1的调节下，固醇调节元件结合蛋白1(sterol regulatory element-binding  protein 1，SREBP1)和PPARγ的表达水平升高，从而影响皮脂腺细胞的脂质合成。PI3K/Akt信号通路的激活还可降低对SREBP1、AR等的抑制，进一步促进皮脂腺细胞的生长和增殖及脂质的合成与分泌。此外，PI3K/Akt信号通路还可激活缺氧诱导因子-1α，参与皮脂腺细胞中的脂质生成等。

研究表明，严重痤疮患者存在胰岛素抵抗，且痤疮与高血糖负荷饮食有关。食用乳制品与痤疮的发病率和严重程度相关，乳制品中的成分可增强胰岛素和IGF-1对雄性激素和皮脂分泌的影响，刺激痤疮的形成。胰岛素/IGF-1和雄激素可触发mTOR信号通路，而mTOR信号通路是青春期、饮食和痤疮发病之间的中心节点。

青春期痤疮患者的血糖水平升高，葡萄糖的摄入为脂肪酸合成提供碳源，刺激胰岛素及其信号的释放，影响脂质新生。依赖于 胰岛素/IGF-1的新生脂质过度刺激可促进脂肪酸的释放，导致油脂游离脂肪酸增多及炎症产生；而炎症有助于促进并加重痤疮发生微环境的形成。炎症细胞因子和氧化脂质是痤疮皮脂腺成分改变的一部分，其相互作用导致痤疮皮损的发生和发展。

小结与展望

皮脂腺在痤疮的发病机制中发挥重要作用。皮脂腺油脂的过度分泌、皮脂腺微生物稳态失衡、雄激素及胰岛素对皮脂腺的影响等均可导致痤疮的发生。但当前皮脂腺在痤疮发病机制中的作用尚未完全明确。未来需要开展更多、更为精细的研究以进一步探索皮脂腺在痤疮发病机制中的作用。

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