疲劳（Fatigue）是指患者长时间处于一种倦怠、乏力的状态，并可能对正常的生活和工作造成较大的负面影响，是一种临床症状。虽然人们都可能时不时的在日常生活中感到劳累，但这种暂时性的劳累通常有明确的原因，并且通过休息可以得到缓解。然而“疲劳”则属于一种异常状态，患者的疲惫、倦怠感会长期持续，并不会因休息而缓解，甚至可能不断加重，妨害患者的精神状态和注意力，进而改变患者的性格和情感，引发不同程度的心理疾病。

当今社会，人们愈发容易感到疲劳，并且伴随肌肉耐力、力量和认知功能的下降。这种情况通常与昼夜节律紊乱有关。虽然影响广泛，但人们对疲劳的分子机制仍然知之甚少。

近日，来自陆军军医大学的研究员们在Science Bulletin发表了题为“Circadian nutrition: is meal timing an elixir for fatigue？”的研究论文，论述了疲劳的代谢根源，阐明了通过限时进食的方式或能干预生物钟，进而缓解疲劳，增强肌肉耐力和认知功能。这一研究为营养生物钟干预疲劳提供了有希望的新途径。

1. 疲劳的根源在于新陈代谢

疲劳由生理、疾病等相关因素影响。比如失眠、焦虑、压力大或工作时间过长导致的睡眠不足会引发一系列综合症（包括肌肉力量和耐力受损、学习和记忆力下降以及系统性炎症增加）。这种慢性疲劳可增加癌症、心脏病和代谢疾病的发病率。其中生理疲劳可以通过昼夜节律干预来缓解。

运动能力是评估生理疲劳的关键。疲劳会导致运动能力下降，以保护肌肉纤维免受剧烈运动导致的损伤，并维持心跳、体温和液体平衡等基本稳态功能。此外，认知表现也反映了疲劳程度，认知疲劳是疲劳相关的常见因素。

图 1：中枢与外周组织器官的生物钟调控行为、生理和代谢的昼夜节律

2. 昼夜节律可以调节新陈代谢

生物钟在能量代谢中有着重要的作用（尤其在睡眠-觉醒周期）。在分子层面，转录因子BMAL1/CLOCK调控的转录-翻译反馈回路是生物钟的核心分子机制，是一种几乎在所有细胞中都有的节律性表达模式。这些环路中的关键基因在特定时间点形成转录因子复合体，激活或抑制相关基因表达，从而调控生物钟。

能量代谢的时间调控依赖于大脑（如下丘脑视交叉上核）和外周组织生物钟的协调配合。研究员们发现中央生物钟通过触发并协调外周生物钟，来调节行为、代谢和生理的昼夜节律。比如：骨骼肌时钟调节肌肉内葡萄糖的吸收和燃料利用、脂肪细胞时钟调节多不饱和脂肪酸的合成，影响食物摄入。所以干扰生物钟可能导致肥胖、糖尿病和代谢功能障碍等疾病。

3. 肌肉疲劳的昼夜节律调控

生物钟调控肌肉疲劳的昼夜节律，影响运动强度和耐力。人类跑步耐力值在傍晚至深夜达到高峰（啮齿动物则相反：小鼠在特定时间跑步能更有效地利用葡萄糖，而生物钟基因如Per1/2、Bmal1的缺失会消除这种昼夜差异）；并且与上午相比，下午人类运动时氧气消耗率更低。

研究员们通过转录组和代谢组研究也发现，生物钟涉及胰岛素、PI3K-Akt和FOXO信号途径。运动早期活动阶段肌肉和肝脏中2-羟丁酸、酰基肉碱水平升高，可以限制葡萄糖利用，增强脂肪酸氧化活性，也反映了昼夜节律与肌肉疲劳之间的紧密关联。

4. 疲劳相关认知功能障碍的昼夜节律调控

疲劳与认知功能障碍相关。疲劳的人经常表现出焦虑、注意力集中困难、失眠，饮食失调等情况。缰核是下丘脑中的昼夜节律振荡器，对睡眠、压力和奖励行为的调控至关重要。研究发现，食物奖励使小鼠高强度轮跑，可改变其时间生态位。研究员通过转录组学分析发现，缰核对这种行为变化最敏感，有可能是认知功能昼夜节律的调控中心。

5. 限时进食可增强肌肉和认知功能

限时喂食（TRF）指限制每日食物摄入的时间，形成间歇性禁食（如16：8间歇性禁食），可预防小鼠代谢疾病，影响基因表达，改善全身葡萄糖代谢，提高小鼠肌肉耐力、机体糖脂代谢，并且通过中枢生物钟和肌肉生物钟的协同作用，延缓肌肉衰老。

NRF（活跃期限时进食）对雄/雌性小鼠均有益，可以减轻肝脏脂肪变性、炎症和葡萄糖不耐症；DRF（静息期限时进食）提高小鼠肌肉耐力的同时，与运动训练叠加后还可以协调肌肉时钟，增强肌纤维代谢。

图2 进食时间通过中枢与外周生物钟影响疲劳

小结

生物钟对疲劳的调控为基于营养生物钟的生活方式干预提供了新途径。研究员通过小鼠研究发现，用餐时间在调控健康和认知功能等方面至关重要，不同时间限制性进食（TRF）策略可能带来不同干预效果。需在人体临床试验前进行大量研究后，如阐明疲劳相关的生物标志物、昼夜节律参与的分子机制等，以建立疲劳的昼夜节律调控机制。目前，代谢疾病的相关临床试验已证实营养生物钟是安全且易采用的生活方式干预模式，为营养生物钟干预疲劳提供了有希望的新途径，后续需进一步的探索创新。

参考来源：

1、Zhang Z, Yan L, Treebak JT, Li MD. Circadian nutrition: is meal timing an elixir for fatigue? Sci Bull (Beijing). 2024 Nov 28:S2095-9273(24)00875-2. doi: 10.1016/j.scib.2024.11.043. Epub ahead of print. PMID: 39676008.