近年来的研究表明，终末分化的神经元在脑老化和某些疾病中可能重新进入类似细胞周期的状态。然而，由于这些现象在大脑中发生的频率较低且分布不规则，其分子特征和在不同疾病中的具体变化仍未被充分了解。本研究通过分析大量公开的单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据，探讨细胞周期基因在神经元中的重新表达及其在脑老化和痴呆中的作用。

研究建立了一种数据分析管道，识别并表征重新表达细胞周期基因的神经元。通过分析每个细胞核的细胞周期基因表达状态，研究进一步检测了DNA复制或缺失事件是否与异常细胞周期活动相关。此外，通过细胞命运轨迹分析，研究揭示了目标细胞的起源及其进化关系。最后，为探讨这些细胞在疾病发展和异质性中的潜在作用，研究定量分析了它们在健康样本与疾病样本中的相对数量，并进行差异基因表达分析。

分析结果显示，细胞周期相关事件主要发生在兴奋性神经元中，其最终命运可能是细胞衰老。在正常的脑老化过程中，这些重新进入细胞周期并发生衰老的神经元数量逐渐减少。然而，在晚发性阿尔茨海默病（LOAD）中，这些神经元反而积累。对这些神经元的转录组分析发现，与疾病相关的特征主要集中在早期衰老阶段，表现为促炎症、代谢失调及病理相关的转录特征。在帕金森病（PD）-路易体痴呆（LBD）模型和老化小鼠模型中的多巴胺能神经元中也观察到了类似的特征。

研究的结论进一步验证了细胞周期重新启动与神经元衰老事件之间的紧密关系，并在多种疾病模型中得到了稳健的一致性结果。这项基于多模型、多数据集的分析证明了研究采用的生物信息学方法在跨物种环境中的适用性和有效性。

原始出处：
Hei-Man Chow. (2024). Cell cycle re-entry primes neuronal senescence in brain aging and dementia. Alzheimer’s & Dementia. DOI: https://doi.org/10.1002/alz.095808