衰老是一个复杂的自然生物学过程。阿尔茨海默病、帕金森病和骨质疏松症等疾病都与衰老密切相关。通过评估个体的生物年龄是了解衰老和制定有效干预措施的基础。目前多种组学技术，例如基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等已被用于揭示潜在衰老生物标志物之间复杂的相互作用，以及分析环境和生活方式对生物年龄评估准确性的影响。

开发精确的生物年龄模型已成为生物信息学的中心焦点，现代机器学习技术擅长建模非线性关系，适于捕捉涉及衰老的复杂生物过程，特别是深度神经网络（DNN），在处理高维数据方面非常有效。

为了提高生物年龄预测的准确性，日本大阪大学研究团队将代谢组学与DNN相结合，开发了一种以激素代谢途径为中心的深度神经网络（DNN）模型。仅需240μl血液，该模型即可通过分析22种关键类固醇的生产途径预测个体的生物年龄。近日，该成果发表在Science Advances上，研究人员考虑了性别特异性的类固醇生成，并使用独立数据集进行验证，证明该模型能够有效代表不同人群中的多样化衰老模式，并反映基本的生物学途径。该研究展示了如何使用DNN进行衰老分析，以实现更准确的健康评估和基于个体衰老过程的个性化干预。

研究团队通过LC-MS/MS定量分析生成DNN数据集。首先使用经过验证的方法对148名20-73岁个体的血液样本进行了22种类固醇的量化，其中98个样本用于训练模型，50个样本用于验证模型。为了进行DNN建模，研究收集了每个受试者的额外人口统计学和生理信息，包括性别、种族、ABO血型、Rh血型和吸烟习惯等。此外，研究对原始建模数据集进行了主成分分析，以评估性别特异性模型的必要性。为了进行下游分析，女性和男性数据集进一步分为49个样本用于训练，25个样本用于独立验证，以确保稳健的模型评估和生物学相关性。

图：DNN模型通过LC-MS/MS从血液类固醇分析中预测生物年龄。

该DNN模型的结构被明确设计为反映类固醇生物合成的顺序阶段：从孕烯醇酮作为前体开始，通过中间代谢物最终达到生理指标以及最终的生物年龄预测。这种结构化设计使DNN能够模拟类固醇生成途径及其下游代谢物。通过捕获预测生物年龄和时序年龄之间随时间增加的差异，该模型与衰老研究的结果一致，并提供了对传统结构分析中经常被忽视的生物复杂性。

图：基于类固醇生成途径构建的DNN模型的可视化。

经分析，该DNN模型可以通过精确利用类固醇发生来预测生物年龄。值得注意的是，研究发现皮质醇和性激素途径显著促进生物年龄，当皮质醇水平增加一倍时，生物年龄增加约1.5倍。DNN还捕获了类固醇通路中的性别特异性模式：雌激素相关节点在女性模型中表现出更高的影响；雄激素相关节点在男性模型中影响更明显。

为了验证该DNN模型性能，研究人员分析了模型训练组和独立验证组的预测生物年龄与时序年龄，评估了其预测准确性和泛化性，特别是在捕获不同独立验证数据集的生物年龄变异性方面。结果显示，DNN模型在各队列之间表现一致，并在捕捉生活方式因素对生物衰老的细微影响方面具有稳健性。

在灵敏性验证中，研究分析了DNN模型对衰老关键标志物的识别。女性和男性DNN模型都显示，皮质醇对生物年龄预测具有显著的正敏感性效应，超过40%。研究未发现任何类固醇对生物年龄有一致的负面影响，表明延迟生物衰老所需的生理调节更可能与应激相关激素的减少有关。

综上，该研究开发的DNN模型有效地捕获了随时间推移而增加的衰老异质性和受类固醇生成影响的复杂生物过程，揭示了皮质醇等多个与衰老相关的类固醇标志物。通过分析特定激素与生理衰老过程之间的复杂关系，DNN模型揭示了女性和男性模型之间显著的性别特异性差异，强调了不同性别的代谢途径及其对衰老轨迹的影响。

通过关注类固醇代谢途径，该研究方法弥合了器官特异性变化和系统性衰老模式之间的差距，突出了类固醇作为动态生物标志物的效用，为研究衰老异质性的机制提供了基础。

论文原文：

QIUYI WANG, ZI WANG, et al. Biological age prediction using a DNN model based on pathways of steroidogenesis, SCIENCE ADVANCES. 14 Mar 2025, Vol 11, Issue 11. DOI: 10.1126/sciadv.adt2624

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt2624