慢性疼痛影响全球约20%的成年人口，主要累及肌肉骨骼系统，其中腰痛和骨关节炎（OA）是两大主要原因。

目前针对风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）相关慢性疼痛的管理未能满足患者需求，因为现有的镇痛药物往往效果不佳，且长期使用可能伴随严重副作用。

即使在炎症得到控制的情况下，类风湿性关节炎（RA）等炎症性关节炎的疼痛仍可能持续，这表明疼痛机制并非完全由炎症介导。

对于骨关节炎等疾病，临床上往往难以恢复正常和治愈，为了开发有效且安全的镇痛药物，我们需深入了解驱动疼痛的细胞和分子机制。

本文总结了从骨关节炎实验模型和患者研究中得出的五个经验教训，并探讨了这些发现如何应用于其他疼痛性肌肉骨骼疾病的机制研究。

教训1

伤害感受器检测关节疼痛

疼痛往往始于伤害感受刺激，即专门的感官神经元（伤害感受器）检测机械、化学或热的有害刺激的过程。假单极伤害感受器将刺激信号从关节组织通过背根神经节（DRG）传递到脊髓背角，最终由大脑处理才有疼痛感觉。

全膝关节置换术在大多数骨性关节炎患者中能缓解疼痛，表明外周驱动在骨关节炎疼痛中起重要作用。因此研究OA疼痛机制需要精确描述支配滑膜关节的感觉神经元。

教训2

伤害感受器在组织损伤和炎症中变得敏感

伤害感受器表达多种离子通道和受体，使其能够感知微环境中的变化。在骨性关节炎中，受损或炎症组织释放的介质使伤害感受器敏化。

例如，神经生长因子（NGF）在关节炎关节中显著上调，其与伤害感受器上的TrkA结合，引发疼痛信号传导，改变离子通道（如机械敏感性离子通道Piezo2）的特性，导致对机械刺激的敏感性增加。

这意味着神经元更容易对正常关节使用中的机械刺激产生动作电位。在实验室动物模型中可以通过电生理学或体内钙成像测量这种敏化。在行为上神经敏化表现为膝关节痛觉过敏和机械性异常性疼痛。

教训3

关节内伤害感受器在OA进展过程中经历广泛的解剖神经可塑性

关节内注射利多卡因可以逆转实验性骨关节炎小鼠的膝关节痛觉过敏，表明这种行为是由关节内伤害感受器介导的。关节组织由伤害感受器丰富支配，但其支配模式并非静态。在啮齿动物模型中，骨关节炎进展与滑膜的新生神经支配相关，而含有伤害感受器的通道出现在软骨下骨中，并随着关节损伤的加重而进展。

在人类骨关节炎的膝关节中，含有血管和神经的骨软骨通道突破了软骨下骨和关节软骨之间的界限，CGRP免疫反应性伤害感受器的存在与疼痛相关。

教训4

神经元与非神经元细胞在支配组织中相互作用

感觉神经元不断与支配组织中的常驻细胞和免疫细胞相互作用。伤害感受器表达多种受体，用于感知非神经元细胞释放的介质，如趋化因子、细胞因子、脂质和疾病相关分子模式（DAMPs）。

识别骨性关节炎关节中伤害感受器可塑性和过度兴奋性的分子驱动因素，需要阐明关节细胞（如滑膜成纤维细胞、免疫细胞、成骨细胞/破骨细胞）与神经末梢之间的功能性“神经-关节相互作用”。这种方法有望发现新的治疗靶点。

教训5

神经元的细胞体

支配膝关节的感觉神经元的细胞体位于腰段背根神经节（DRG）L3-L5。关节疾病与支配DRG的广泛分子和细胞变化相关，这在所有慢性疼痛条件下都是如此。

在骨性关节炎动物模型中，巨噬细胞浸润膝关节支配的DRG，清除它们可以减轻疼痛依赖行为。DRG包含卫星胶质细胞和成纤维细胞，它们与神经元的相互作用可以改变疼痛信号。因此，仔细分析DRG，包括来自OA患者的DRG，将揭示新的治疗靶点。

最后总结

关节伤害感受器的功能和解剖可塑性是驱动骨关节炎疼痛的外周成分的基础。这种可塑性的分子驱动因素在关节和DRG中大量存在，由常驻细胞和浸润细胞分泌。转录组分析越来越多地揭示了解剖神经可塑性的潜在驱动因素。这些过程虽然高度复杂，但可能为靶向干预提供特定机会。

从骨性关节炎中学到的这些教训可以应用于炎症性疾病，如类风湿性关节炎或脊柱关节炎，其中特定介质在不同关节组织中活跃，且解剖神经可塑性尚未明确定义。这些知识空白需要填补，以便我们能够识别与肌肉骨骼相关疼痛管理的新靶点。

参考文献：Malfait AM. Mechanisms of joint pain: Five short lessons from osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2025 Feb 23:152690.