摘要

背景：目前关于葡萄糖酸钙与氯化钙的剂量比以及静脉注射后血清游离钙浓度随时间变化过程的研究较少。

方法：在一项生物等效性（剂量比）试验中，接受剖宫产的产妇被随机分配接受0.5g氯化钙或1.5或2克葡萄糖酸钙静脉输注10分钟。在钙剂输注前和输注开始后约5、10、15、30和60分钟测量静脉血清离子钙浓度。这些数据与最近两项临床试验中接受1克氯化钙或生理盐水安慰剂的产妇的血清离子钙浓度测量值相结合，以定义静脉钙剂在给药后的第一小时内的药代动力学。

结果：生物等效性研究共纳入34名参与者，收集了181份血清离子钙浓度测量值。葡萄糖酸钙与氯化钙的剂量比为3.11（95%置信区间：2.77-3.48）。通过对70名产妇的311份血清离子钙浓度测量值，确定了钙的群体药代动力学。静脉钙的药代动力学符合双室模型，系统清除率为0.18（95%置信区间：0.07-0.27）L/min，分布清除率为1.25（95%置信区间：1.03-1.56）L/min，中心室体积为10.9（95%置信区间：9.3-12.6）L，外周体积为16.5（95%置信区间：12.5-24.7）L。调整剂量比后，葡萄糖酸钙和氯化钙的时间过程相同。输注1克氯化钙可使血清离子钙浓度峰值增加0.39（0.38至0.42mmol/L），在10分钟的输注开始后，半衰期为29(23-40)分钟。

结论：这项研究确定了葡萄糖酸钙与氯化钙的剂量比为3：1，并估计了静脉给药后第一个小时的药代动力学。这些数据为临床管理提供了信息，并可能为未来评估钙制剂在产科患者中减少出血疗效的研究提供指导。

背景

葡萄糖酸钙和氯化钙是麻醉中必不可少的常用药物,被批准用于纠正低钙血症、心脏复苏以及治疗高钾血症和高镁血症。麻醉医生超说明书使用钙剂来增强心肌功能，尤其是在心脏麻醉中。此外，我们最近的产科临床试验表明，超说明书静脉注射氯化钙会减少剖宫产期间的失血量，这可能是通过改善子宫平滑肌收缩力来实现的。

尽管钙剂在现代麻醉实践中的使用频率和重要性很高，但静脉注射钙剂的药代动力学研究很少。1987年发表在《麻醉学》上的一篇文章通过比较10名烧伤儿童和5只驱虫犬静脉注射氯化钙和葡萄糖酸钙的生物等效性，报道葡萄糖酸钙与氯化钙的剂量比约为3：1。一项生理学研究模拟了青春期妇女和女孩口服和静脉注射钙剂的长期稳态动力学。然而，尚无药代动力学研究模拟成人静脉注射后血清离子钙浓度升高的短期时间变化过程。

在我们最近发表的评估氯化钙减少剖宫产失血的有效性试验中，我们测量了一部分参与者的连续静脉血清离子钙浓度。在这些试验后，我们进行了一项前瞻性生物等效性研究，并与之前两次试验的数据相结合，以确定产妇静脉注射钙剂的群体药代动力学。我们的工作回答了与麻醉实践相关的三个问题，这些问题也将为未来钙剂的多中心试验提供参考：

1.葡萄糖酸钙与氯化钙的生物等效剂量比是多少？

2.静脉注射1克剂量的氯化钙（或等效剂量的葡萄糖酸钙）会使血清离子钙浓度增加多少？

3.单次静脉注射钙剂后血清离子钙浓度的下降速度有多快？

材料和方法

生物等效性试验设计：

纳入标准：妊娠≥34周且接受剖宫产的18至45岁孕妇。排除标准：分娩前48小时内严重高血压（收缩压＞160 mmHg或舒张压＞110 mmHg），血清肌酐＞1.0mg/dl，先天性或获得性心脏病，使用地高辛或钙通道阻滞剂，体重低于55公斤或大于100公斤，在剖宫产前或剖宫产期间24小时内输注镁。

符合纳入标准的患者以1：1的比例随机分配为两组，在脐带钳夹后接受10分钟输注2g葡萄糖酸钙或500mg氯化钙。在输住前和开始输注后5、10、15、30和60分钟从大隐静脉插管中采集静脉样本并测量血清离子钙浓度（以mmol/L和pH值为单位）。在招募了20名患者后，进行中期分析以评估生物等效性。如果两组在10分钟时的平均值（输注结束时的峰值）相差超过10%，则该方案要求将最多20名额外患者的葡萄糖酸钙剂量重新校准（调整为最接近的预测剂量，可被0.5g整除）。

初步临床试验设计

年龄在18至45岁之间接受剖宫产，且至少有两个子宫收缩乏力危险因素的产妇被随机分配接受1g氯化钙或盐水安慰剂输注，且输注时间超过10分钟，输注始于钳夹脐带时。试验中的一部分患者同意接受连续静脉采血以测量血清离子钙浓度，每位患者从隐静脉插管中采集4个样本测量血清离子钙浓度和pH值。第一个样本在注射前采集作为基线值，并在随后的90分钟内的任意时间点再采集3个样本，以增加药代动力学模型内采样时间的分散性。

单中心临床试验设计

纳入标准：年龄在18至55岁之间、妊娠≥34周、接受催产素输注并需要接受剖宫产。患者被随机分配在钳夹脐带后1分钟接受1g氯化钙或生理盐水安慰剂输注，输注时间超过10分钟。每位患者同样从隐静脉插管中采集4个样本测量血清离子钙浓度和pH值，第一个样本在注射前采集作为基线值，并在随后的90分钟内的任意时间点再采集3个样本。

统计分析

生物等效性

建模的观察值是静脉血清离子钙浓度（mmol/l）的变化，定义为钙输注开始后每个时间点的测量值减去患者的基线血清离子钙浓度。葡萄糖酸钙与氯化钙的生物等效剂量比以三种方式评估。首先，对生物等效性试验的原始数据图进行了直观评估。其次，根据分子量调整剂量并绘制如下图：每名接受氯化钙治疗的患者静脉血清离子钙浓度的变化除以给药剂量（g），以确定1g剂量的效果。接受葡萄糖酸钙治疗的每位患者的静脉血清离子钙浓度变化乘以147 g/mol（二水氯化钙的分子量），除以448 g/mol（葡萄糖酸钙一水合物的分子质量），然后除以以g为单位的给药剂量。第三，将生物等效性试验数据与我们两项产妇钙临床试验的数据相结合，用于生成人群药代动力学模型，如下所述。生物等效性被估计为药代动力学参数。

药代动力学

使用PLT Tools通过非线性混合效应建模（NONMEM 7.5；Globomax，美国）分析了每位患者测量基线血清离子钙浓度（mmol/l）变化的群体药代动力学。

两个模型之间的目标函数值之差具有近似卡方分布，其自由度等于模型之间参数数的差值。显着性设置为目标函数减少大于3.84，对应于p＜0.05。

结果

在2023年8月9日至2023年12月15日期间，我们根据研究方案，筛选了123名患者，最终纳入34名患者随机接受葡萄糖酸钙或氯化钙治疗（图1）。我们从这34例患者中收集了总共181例血清离子钙浓度测量值。

葡萄糖酸钙与氯化钙的3：1剂量比产生了几乎相同的血清离子钙浓度曲线（图2）。最初根据葡萄糖酸钙和氯化钙的分子量（430.4 g/mol）/（111.0 g/mol）= 3.9选择葡萄糖酸钙与氯化钙的比例为4：1。前20名患者的中期分析显示，在该给药比例下，葡萄糖酸钙增加血清离子钙浓度更明显（图 2）。根据方案，接下来入组的14名患者接受的葡萄糖酸钙剂量降低为1.5g，这使血清离子钙浓度与0.5g氯化钙产生的变化几乎相同。如果我们考虑分子量中的水合物部分（葡萄糖酸钙一水合物，448 g/mol，氯化钙二水合物，147 g/mol），则预期的给药比为3.05。当校正带有水合物基团的分子量时，两种钙剂的峰值和时间作用过程产生了近乎相同的曲线（图 3）。

药代动力学研究

除了生物等效性研究中纳入的34名产妇外，我们之前两项临床试验的36名参与者也被纳入了群体药代动力学模型（表 1）。

最终的两室药代动力学模型排除了接受生理盐水安慰剂的15名患者。表2显示了最终药代动力学模型的参数估计值。生物等效性参数为3.11，与我们通过视觉估计和分子量比值得出的结果相似（图2和图3）。包括pH值、产妇体重、产妇年龄或失血量在内的因素并没有改善模型的拟合度。bootstrap分析的95%置信区间如图4所示。 

我们模拟了产妇静脉输注1g氯化钙后血清离子钙浓度的每分钟变化（图5）。该图直观地显示了产妇单次静脉输注10分钟后的峰值效应和效应持续时间。表3回答了我们提出的实际药代动力学问题：葡萄糖酸钙与氯化钙的生物等效剂量比、血清离子钙浓度的峰值变化以及给药10分钟期间和给药后60分钟内血清离子钙浓度的时间变化过程。

产麻新谭·点评

在这项研究中，作者结合了三项临床试验的数据，以确定葡萄糖酸钙和氯化钙的生物等效剂量比，以及产妇静脉注射钙剂后血清离子钙浓度升高的峰值和变化的时间过程。这些发现与麻醉实践相关，在日常麻醉实践中，钙剂用于治疗低钙血症、心脏骤停、改善电解质紊乱（如高钾血症和高镁血症）。由于周期性药物短缺，有时只有一种或另一种钙剂可用。这一现实需要能够互换且安全地使用这两种制剂。当医生错误地使用1g葡萄糖酸钙代替1g氯化钙用于高钾血症患者的治疗时，就会导致患者死亡。这篇研究证实，当选择使用葡萄糖酸钙时，需要3g葡萄糖酸钙来替代1g氯化钙。

这篇文章的数据还表明，葡萄糖酸钙的说明书并不完全正确。氯化钙的最大输注速率为100mg/min。葡萄糖酸钙的最大输注速率为200mg/min。根据作者的分析，葡萄糖酸钙的输注速率为300 mg/min相当于氯化钙的100 mg/min输注速率。

作者的研究结果对于推动评估静脉注射钙剂以预防产科患者产后出血的多中心随机对照试验评估具有重要意义。该研究团队最近发表的试验，表明脐带钳夹后通过10分钟输注1g剂量的氯化钙可减少子宫收缩乏力引起的失血。

子宫收缩乏力导致约80%的产后出血。目前催产素难治性子宫收缩乏力的治疗主要限于三种药物：甲基麦角新碱、卡前列素和米索前列醇。甲基麦角新碱和卡前列素价格昂贵且需要冷藏，米索前列醇对产后出血的疗效较差。这三种药物都有明显的不良副作用。而钙剂是一种耐贮存、廉价、广泛、可用性且耐受性良好的药物，作为宫缩剂可能具有巨大的潜力。药代动力学研究表明，静脉注射1g剂量的氯化钙（或等效的葡萄糖酸钙剂量）会使血清电离钙浓度增加约0.4mmol/l，峰值在约30分钟内减少一半（图5）。这些数据对于下一次产科患者钙剂临床试验的设计至关重要。

总之，静脉注射葡萄糖酸钙和氯化钙可以3：1的剂量比例互换使用。两室药代动力学模型表明，在剖宫产的产妇中，1g剂量的氯化钙（或3g剂量的葡萄糖酸钙）将使血清离子钙浓度增加约0.4 mmol/l，该峰值在给药后的前50分钟内下降30%。这些信息对于日常麻醉实践以及产科患者静脉注射钙剂以减少子宫乏力引起的产后出血非常重要。

参考文献

Ansari JR, Conti DJ, Michel G, Yarmosh A, Cole NM, Shafer SL. Bioequivalence and Pharmacokinetics of Intravenous Calcium during Cesarean Delivery. Anesthesiology. 2025 Jan 1;142(1):121-131. doi: 10.1097/ALN.0000000000005248. PMID: 39361822.