较高危MDS

骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一组广泛异质性的髓系恶性肿瘤，以形态学异型增生（dysplasia）、造血缺陷和复发性基因异常为特征。MDS主要影响老年人群，诊断时的中位年龄为70岁。在美国，总体年发病率为4/10万人，但在≥65岁人群中显著上升至25/10万人。目前多使用原始（IPSS）和修订版国际预后评分系统 (R-IPSS) 对 MDS 患者进行风险分层，以指导治疗策略。十多年来去甲基化药物（HMA）阿扎胞苷和地西他滨一直是标准治疗，在可行时应考虑异基因造血干细胞移植 (AHSCT)。

然而IPSS评分系统仅依赖于临床、形态学和细胞遗传学特征，无法解释超过80%的病例中存在的体细胞突变，而这些基因异常在预后判断中起着至关重要的作用，因此出现了分子 IPSS (IPSS-M)，此外基因组特征已整合到 MDS 分类系统中。

较高危 (HR)-MDS 包括 IPSS-R 评分>3.5以及 IPSS-M 中高、高和极高危，发生白血病转化和对标准治疗耐药的可能性较高，中位总生存期 (OS) 仅有约18个月。因此HR-MDS的治疗应更具侵袭性，并旨在延迟白血病转化和延长生存期。

《Blood》近日发表综述，在更新的分类和最新的预测工具的背景下描述了HR-MDS 的治疗，分享了最近临床试验的见解，强调了相关经验教训，还呈现了具体临床病例。

基于遗传学的当代MDS分类

历史上，MDS的诊断依赖于形态学异型增生(10%)，并使用原始细胞的阈值 (20%)与 AML进行鉴别。测序技术的进步使人们能够鉴定出不同的突变模式，使医生可以更客观地区分具有共同生物学的种类。2022年，WHO对 MDS 分类进行修订，同时国际分类共识 (ICC) 小组也提出分类。ICC定义了分子类别，如MDS-SF3B1（不考虑环形铁幼粒细胞计数）、MDS伴 TP53 突变和 MDS/AML 伴 MDS 相关基因突变（ASXL1、EZH2、U2AF1、RUNX1、ZRSR2、STAG2、BCOR、SF3B1和SRSF2）。同时，WHO在其第5 版 (WHO-2022) 中引入了具有特定分子和组织学特征的新类别，包括 MDS 伴纤维化 (MDS-f)、低增生性MDS(MDS-h)、MDS伴双等位基因 TP53 改变和 MDS 伴 SF3B1 突变。虽然之前分类将所有治疗相关病例归为“治疗相关髓系肿瘤”类别，但 WHO-2022 和 ICC 现在建议将这些病例细分为与其他 MDS 亚型相似的亚型，但也承认它们基于遗传风险存在显著预后异质性。关于胚系倾向，ICC认为某些基因变异（如RUNX1、DDX41和ETV6）与淋系和髓系恶性肿瘤相关，从而促使命名从“髓系”变为具有胚系倾向的“血液”肿瘤。ICC和 WHO-2022 均存在伴胚系突变的髓系肿瘤，但WHO-2022根据更广泛的继发性髓系肿瘤分类对其进行了进一步分类。

临床实践

识别驱动突变是诊断和管理 MDS 的关键第一步，因为它不仅有助于分类，还提供有价值的临床和预后信息。例如，WHO-2022 分类中的MDS-f 和 MDS伴双等位基因 TP53 突变，以及 ICC 中的 MDS/AML 伴MDS 相关基因突变和MDS伴TP53突变，均与高危疾病相关。除双等位基因 TP53 突变外，无论使用预后工具计算的风险如何（在以下章节中讨论），某些基因突变均与特别差的预后相关。例如，IDH1和IDH2突变与快速进展为白血病和总体 HR-MDS 相关。RUNX1突变与进展率增加相关，而 ASXL1 突变与HMA治疗后的不良预后、缓解降低和 OS 降低相关。

因此，任何怀疑MDS 的诊断工作都应包括约50个基因的 NGS panel（表1），这些panel还将有助于识别胚系突变患者（当变异等位基因频率[VAF]>40%时怀疑）。除高 VAF 外，患有早发性疾病（< 50岁）、多发性恶性肿瘤、免疫缺陷、一级亲属患有髓系肿瘤或具有提示遗传易感性综合征的身体特征的患者，均应使用来自培养皮肤成纤维细胞的constitutional DNA（生殖细胞中的DNA）进行胚系检测，尤其是考虑使用亲缘供者进行 AHSCT 时。

分子时代的风险分层工具

IPSS-R预后工具是使用未经治疗的原发性 MDS 患者大型队列的数据开发的，整合了血细胞减少、骨髓原始细胞和细胞遗传学等变量，成为近10年临床实践和试验设计的预后标准。尽管它们有用，但IPSS工具无法解释基因突变。多项研究已将基因突变与预后相关联（独立于 IPSS 和 IPSS-R 等临床评分系统），例如，SF3B1突变与良好预后相关，而RUNX1、TP53、ETV6和 SRSF2 突变与生存期缩短相关。很多研究小组开发了结合临床和基因组变量的预后工具，尤其是IPSS-M，其鉴别出31个基因，可以在临床中心优先考虑。IPSS-M为每例患者分配一个独特的风险评分，改善了 IPSS-R 在经治和未治疗患者中的预后能力。值得注意的是，74%的患者被 IPSS-M 分期上调，以前归为IPSS-R 中危的患者中有21%被 IPSS-M 重新归类为极高危，突出了将突变数据纳入临床决策的显著影响，且其实用性已得到多项独立研究的验证。

临床实践

治疗的时机和选择在很大程度上取决于危险分层。一旦诊断工作完成，并对患者的疾病进行适当分类，则使用 IPSS-R 将每个病例分为 HR 或较低危 (LR)，如果数据可用则最好进行IPSS-M分类。如果所有31个基因的信息不可用，15个基因的子集（ASXL1、CBL、EZH2、U2AF1、TP53多打击、SRSF2、SF3B1、RUNX1、NRAS、NPM1、DNMT3A、ETV6、FLT3、IDH2和MLL^PTD）仍可保留高达80%的 IPSS-M 预测准确度。值得注意的是，这些预后模型通常忽略胚系倾向、基因-基因相互作用、VAF和更广泛的临床背景（包括既往治疗、输血依赖、患者报告结局、基线体能状态、患者偏好和社会支持）等因素。

重新思考MDS：分类和预测的概念

国际 MDS 联盟 (icMDS) 采用数据驱动的方法协调 ICC 和 WHO-2022 分类，并使用Hierarchical Dirichlet过程确定了9个cluster。基因组特征定义前三个cluster：MDS伴双等位基因 TP53 改变、MDS伴孤立性del(5q)和MDS伴孤立性 SF3B1 突变。其余cluster是利用形态学特征产生的，包括异型增生、原始细胞计数、纤维化和异型增生谱系的数量，具体包括 MDS 伴：SF3B1 并发高危突变 (ASXL1、RUNX1)；SRSF2并发 TET2 突变；U2AF1 突变伴del(20q)、 del(7q)或-7；SRSF2伴TET2 突变和包括 ASXL1 和 RUNX1 的共突变模式 ；伴AML 样特征（下图）。该研究表明，形态学定义的 MDS 类别表现出异质性分子特征和临床表现，例如缺乏 SF3B1 突变且环形铁粒幼红细胞增加患者的预后较差；还强调了原始细胞超过10%的 MDS 和 AML 之间存在遗传重叠，以及单独的骨髓原始细胞临界值不足以区分不同的生物实体。而扩大基因突变筛查可以完善 HR-MDS 的定义，并基于突变特征加强临床试验的患者选择。

临床实践

LR-MDS、HR-MDS和 AML 之间的差异通常不清楚且具有动态性，因为这些疾病是由细胞遗传学、分子学和临床因素形成的连续体。通过常规预后工具分类为低危但表现出原始细胞增加 (≥5%)、骨髓纤维化、输血依赖、重度血细胞减少或多线治疗耐药等特征的患者仍可视为较高危，并可获益于通常用于高危疾病的强化治疗策略。

临床病例

病例1：不适合 AHSCT的HR-MDS患者

1例79岁女性诊断为MDS-IBI (WHO-2022)，原始细胞为5-10%。染色体分析显示女性核型正常 (46，XX)，NGS鉴定出ETV6、SF3B1和 STAG2 突变。IPSS-R 和 IPSS-M 评分分别为5（高危）和1.01（高危）。转诊至美国国立卫生研究院以获得关于一线治疗选择的更多建议，包括单药 HMA 治疗、HMA联合维奈克拉或参与临床试验。作者建议开始阿扎胞苷单药治疗（75 mg/m²/天，每月7天）。4个周期后骨髓活检显示与基线评估相似的结果。然而由治疗耐受良好，且保持脱离输血，作者建议继续单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

去甲基化药物

DNA 去甲基化药物（如阿扎胞苷和地西他滨）可使 DNA 甲基转移酶-1酶失活，从而诱导沉默基因的重新表达和异常造血细胞的凋亡。一项在 MDS 患者中比较阿扎胞苷 (AZA) 与支持治疗的 III 期试验表明，AZA治疗组至白血病转化或死亡的中位时间为21个月，而支持治疗组为13个月 (p=0.007)；OS 为18个月和11个月 (p=0.03)，因此美国FDA 批准了 AZA 用于所有 MDS 亚型。随后的 III 期欧洲试验 (AZA-001) 在 HR-MDS 患者中评价了AZA，结果显示中位 OS 为24.5个月，而常规治疗方案组为15个月 (p=0.001)。值得注意的是，真实世界研究和登记组分析显示，阿扎胞苷的中位 OS （中位13-16个月）获益显著低于 AZA-001 试验报告的结果。此外，在使用单药 AZA 作为对照组的三项随机临床试验中，完全缓解率始终<20%，中位OS也不足20个月。

基于一项将患者随机分配至药物或最佳支持治疗 (BSC) 组的3期试验，FDA也批准了地西他滨。虽然与 BSC 组相比，地西他滨组的总缓解率 (ORR)显著更高(17%)，包括完全缓解 (CR) (9% vs 0%，p<0.001)，但未显示 OS 改善或白血病转化延迟。基于证据显示与静脉内   (IV)地西他滨药理学等价，FDA批准了首个口服 HMA 地西他滨/ cedazuridine治疗HR-MDS。但其治疗较高危患者的中位 OS 仍约为18个月，仅15-20%的患者达到CR。HMA治疗失败后的中位 OS 甚至更差，约为6个月。值得注意的是，这种相关性已被2023年国际工作组（IWG）反应标准所认可，该标准取消了骨髓CR，取而代之的是CR伴有限计数恢复（CR with limited count Recovery，CR_L），并增加了CR伴部分血液学恢复（CR with partial hematologic recovery，CR_h）作为反应标准。

临床实践

鉴于其临床获益和有利的毒性特征，IV阿扎胞苷（连续7天给药，75mg/m²/天，28天/周期）、IV地西他滨（连续5天给药，20mg/m²/天，28天/周期）和口服地西他滨/cedazuridine（连续5天给药，35mg/100 mg，28天/周期）是高危患者公认的一线治疗，应在完成至少4-6个治疗周期后使用 2023 IWG 标准评估反应。如果骨髓活检显示疾病稳定，即使没有明确的血液学改善，继续治疗也是合理的。作者决定继续治疗病例1的依据在于，数据显示，在4-6个月时疾病稳定的患者中约10-20%在较晚的治疗时间点可以获得反应改善。对于没有严重血细胞减少或高输血负担且没有不可接受的毒性的患者，HMA可以继续治疗直到疾病明显进展，或在可行的情况下进行AHSCT。患者必须充分了解缓解的机会，在决定无限期继续治疗时仔细考虑偏好和生活质量。

病例1（续）：不适合AHSCT的HR-MDS患者

患者接受额外4个周期的阿扎胞苷单药治疗，但发生中性粒细胞减少进行性恶化和红细胞输注需求增加（在周期7前无输血依赖）。在第8 个周期后，骨髓活检显示骨髓细胞明显减少，原始细胞为10-15%。细胞遗传学和 NGS 结果与基线相比保持不变。转诊至作者诊所，考虑进行临床试验或在其治疗方案中添加维奈克拉。筛选并参加试验NCT05918055，这是一项联合Eltanexor（XPO1 抑制剂）与地西他滨/ cedazuridine治疗 HR-MDS 的 I/II 期研究。

在HMA中添加维奈克拉：显著进步还是万不得已？

凋亡通路的破坏在 HR-MDS 中起着至关重要的作用。维奈克拉是 BCL-2 的选择性抑制剂， VIALE-a 研究入组因合并症或高龄（≥75岁）而不适合标准诱导化疗的 AML 患者，给予阿扎胞苷联合维奈克拉 (AZA-VEN)。与 AZA 单药相比，AZA-VEN显著改善OS（14.7 vs 9.6个月，p<0.001）。后在 MDS 中研究了 AZA-VEN 的临床活性。在一线治疗中，一项 I 期研究纳入78例HR-MDS 患者接受AZA（75 mg/m²/天给药7天）-VEN（400mg/天给药14天），ORR 为67%，CR率为40%；此外高危突变 (TP53、RUNX1、ASXL1) 也获得分子学清除。在复发性/难治性背景中，一项在44例 HMA 治疗后进展的患者中开展的 I 期研究显示，ORR为39%，36%的患者不依赖输血。一项口服地西他滨/ cedazuridine联合维奈克拉的1/2期临床试验证明了治疗初治 MDS 和 CMML 的安全性，ORR为95%；半数接受治疗的患者进行了AHSCT。VERONA研究是一项在初治中危和 HR-MDS 患者中比较 AZA-VEN 与 AZA 单药的3期试验，早期结果很有前景，CR 率为30%，约40%的患者进行了移植。该研究的最终结果仍有待确定，将确定在一线治疗背景下加用维奈克拉14 天是否可为 HR-MDS 提供显著获益。在1193例 HR-MDS 患者中开展的一项大型回顾性研究比较了一线HMA、一线 HMA+维奈克拉和HMA 治疗失败后挽救性 HMA-VEN。虽然 HMA-VEN 的 CR 率显著较高，但除了接受 AHSCT 的患者外，整个队列未观察到 OS 获益。在 AHSCT 的患者中，HMA-VEN的2年 OS 为91%，而 HMA 单药为51%。此外，ASXL1突变患者的临床反应显著改善。

临床实践

与单用 HMA 相比，HMA-VEN显著增加骨髓抑制和感染并发症，因此应慎重考虑加用维奈克拉。对于HR-MDS，现有的最佳证据支持维奈克拉给药14天，并在第一个周期后进行骨髓活检，以指导后续周期的给药，但治疗方案可能根据最终试验结果而变化。在不适合 AHSCT 的患者中，正如病例1，维奈克拉可能恶化血细胞减少、增加输血需求并降低生活质量。对于这些患者，建议优化 HMA 治疗、重复NGS（寻找可靶向突变）、支持治疗和入组临床试验。在临床试验之外，对于未从 HMA 中获益或 HMA 治疗下进展的患者，转换为替代HMA（正如病例1所示）并非标准实践。虽然在不耐受的情况下可以考虑这种方法，但其在耐药患者中的有效性仍有限。对于原始细胞计数快速升高、有白血病转化证据、ASXL-1突变或考虑 AHSCT 的患者（见下一节），可能需要加用维奈克拉。值得注意的是，在 TP53 突变 HR-MDS 中向 HMA 加入维奈克拉未影响OS。

病例2：适合AHSCT的HR-MDS患者

1例61岁男性诊断为 MDS 伴低原始细胞 (MDS-LB)(WHO-2022)。染色体分析显示复杂核型，NGS panel显示ASXL1、U2AF1和 DNMT3A 突变。IPSS-R 和 IPSS-M 评分分别为8（极高危）和1.78（极高危）。患者转诊至作者诊所，考虑新诊断 MDS 的临床试验。作者立即进行HLA相合供者AHSCT。

AHSCT的最佳时机

AHSCT 仍是 MDS 唯一的治愈选择，而治疗相关死亡率 (TRM) 是主要问题，可高达40%，尤其是在老年患者中，而老年患者占 MDS 的大多数，因此AHSCT的时机必须根据个体疾病情况进行个性化决策。决策分析表明，对于低危和中危-1 MDS（IPSS），延迟移植可改善预期寿命，而中危-2和高危 MDS 立即移植（即使在老年患者中）可实现总生存期和质量调整生存期最大化。IPSS-M 可增强所有临床终点的预后判别能力，优于IPSS-R，尤其是在移植背景下。对7118例 MDS 患者的决策分析建立了一个决策支持系统，该系统结合 IPSS-M 提供的临床和基因组信息，以定义 AHSCT 的最佳时机。基于IPSS-M，中高危、高危和极高危患者可从立即移植中获益，而低危和中低危患者从延迟移植中获益。与 IPSS-R 不同，基于 IPSS-M 的建模决策改变了相当比例患者的移植决策，并显著改善了预期寿命。AHSCT前的细胞减灭治疗（Cytoreductive therapy）存在争议，一项评估移植前 IPSS-R 降期的研究表明，在化疗（而非 HMA ）背景下有获益。大多数移植项目要求在进行 AHSCT 前原始粒细胞<10%。与AML相比，MDS中细胞减灭治疗的获益有限，可能归因于现有治疗能够恢复造血功能，而非达到深度缓解或消除可测量残留病 (MRD)。

临床实践

中危、高危或极高危 MDS 患者（IPSS-R）或中高危、高危或极高危MDS（IPSS-M）如果足够fit，应立即进行AHSCT（正如病例2）。移植评估和供者搜索可能需要6-8周，在此期间可能需要开始治疗。疾病负荷高（原始粒细胞>10%）的患者或可从额外的细胞减灭治疗中特别获益，该治疗可能包括 HMA 单药或联合维奈克拉。然而在得到 VERONA 试验的最终结果之前，该联合治疗在一线和移植环境中的获益仍未得到证实。

病例3：TP53突变MDS患者

1例62岁男性患者，有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤病史，近10年前接受R-CHOP治疗，诊断为治疗相关MDS 伴双等位基因 TP53 失活 (MDS-biTP53，WHO-2022)。染色体分析显示复杂细胞遗传学。分子分析显示 ASXL1 和TP53（VAF约54%）突变。IPSS-R 和 IPSS-M 评分分别为5.5（高危）和2.46（极高危）。接受4个周期地西他滨/cedazuridine（35 mg/100 mg/天，每28天/周期的第1-5天）口服给药后，随访骨髓活检显示原始细胞从2%增加至8%。作者建议减低强度预处理 AHSCT 和使用 HMA 进行12个月的移植后维持治疗。

TP53 突变对MDS临床表现、预后和治疗的影响

TP53 是一种对维持基因组稳定性至关重要的抑癌基因。ICC 和 WHO-2022均认为双等位基因 TP53 突变髓系恶性肿瘤是不同的实体。该突变发生于5-10%的de-novo MDS 病例、约50%的治疗相关 MDS 和大约80%的复杂细胞遗传学病例中。双等位基因或多打击 TP53 突变与 HR-MDS 和不良预后相关，且与 IPSS-R 分类无关，而单打击 TP53 突变与野生型 TP53 的预后相似。TP53的 VAF 也具有预后意义，VAF > 20%与 OS 较差密切相关。TP53突变患者在接受 HMA 治疗时的临床结局也较差。为了增强 HMA 在 TP53 突变 MDS 中的疗效，已经探索了多种药物，包括：eprenetapopt (APR-246)，旨在恢复野生型TP53 功能；pevonedistat，选择性 NEDD8 活化酶抑制剂；magrolimab，抗 CD47 单克隆抗体。然而3期试验未证明加用这些药物的临床获益。HMA加用维奈克拉是一种选择，尤其是在 AHSCT 候选者中，但正在进行的试验并非专门设计用于评价其在 TP53 突变患者中的效用。TP53突变与 AHSCT 后较高的复发率和死亡率增加相关，然而BMTCTN-1102试验的事后分析表明，与非移植策略相比，TP53突变患者在移植后仍有临床获益，且生存期改善。来自血液和骨髓移植研究中心 (CBMTR) 的289例 TP53 突变 MDS 患者的回顾性分析显示，强化预处理未改善OS。还研究了移植后维持策略，在一项3期试验中，阿扎胞苷维持治疗未改善 RFS 或OS；然而在 RELAZA 试验中，抢先性阿扎胞苷维持治疗与复发率降低相关。然而应注意，这些研究的重点并非TP53 突变患者。一项 APR-246 联合阿扎胞苷用于 TP53 突变 AML 或 MDS 移植后维持治疗的2期研究中，1年 OS 为78.8%，中位 OS 为20.6个月。一项1期研究证明了HR-MDS 和 AML 患者 AHSCT 后 AZA-VEN 联合治疗的安全性，2年 OS 为67%。

临床实践

多打击 TP53 突变 MDS 的预后极差，作者的治疗方案遵循HR-MDS 的一般治疗原则：(1)AHSCT仍是这些患者唯一可能治愈的选择；(2) 鼓励在 AHSCT 前进行 HMA 治疗，以清除突变 TP53 克隆；(3)HMA移植后维持治疗可能有益；(4) 符合条件的患者应转诊至临床试验。虽然 AHSCT 后可能治愈，但复发风险仍较为显著，导致许多中心会推迟TP53突变 MDS 患者的移植。进行AHSCT的决策应个体化，此外获益的临界值随年龄和合并症而变化，应告知患者移植后复发的高风险。

病例4：IDH-1突变MDS患者

1例84岁女性诊断为MDS-IBI (WHO-2022)。细胞遗传学显示为47，XX，del(20q)，NGS显示 IDH1 突变。IPSS-R和IPSS-M评分为5（高危）和0.16（中高危）。患者接受4个周期的地西他滨单药治疗（20 mg/m²/天，每28天周期的第1-5天给药），随后因耐受性差（疲乏、厌食）和血细胞减少恶化而停药。患者开始接受艾伏尼布治疗，每日剂量为500mg，口服，28天/周期。患者耐受良好，仅有轻度疲乏，2个周期后达到CR。随后无限期继续治疗，直至疾病进展或治疗不耐受；一年后仍处于CR状态。

HR-MDS的靶向治疗：我们还在吗？

约5%的MDS患者携带 IDH-1 和IDH-2 突变，与更快进展为白血病和总体 HR-MDS 相关。艾伏尼布是一种 IDH-1 抑制剂，在一项 I 期研究中对 HMA 治疗4个周期后无应答或进展的19例 MDS 患者（500mg/天）进行研究，CR+PR和CR+PR+骨髓CR分别为83.3%和38.9%，中位 OS 为35.7个月。在GFM组的一项II期研究（Idiome研究）中，3个队列的IDH-1突变MDS患者接受500mg/天的艾伏尼布治疗：队列A包括复发性/难治性MDS；队列B包括初治HR-MDS，如果3个周期后无缓解，则加用阿扎胞苷；队列C包括LR-MDS伴促红细胞生成素刺激剂治疗无效的贫血。结果ORR为69%，队列A为54%、B为91%、C为50%；46%的患者达到CR（队列A 23%、B 73%、C 50%）。鉴于在艾伏尼布单药治疗中观察到的高ORR和CR率，以及少数患者需要加用HMA（队列B），表明艾伏尼布可作为IDH-1突变HR-MDS的一线治疗。PyramIDH III期试验在初治IDH-1突变MDS患者中评估阿扎胞苷对比艾伏尼布单药治疗（NCT06465953），招募已于2024年12月开始。

在 IDH-1 突变AML或HR-MDS 的 I 期研究中，研究了Olutasidenib（另一种IDH-1抑制剂）单药治疗和联合阿扎胞苷治疗。78例患者中13例为MDS，12例为IPSS-R高危或极高危。单药治疗队列 (n=3) 中1例患者达到CR（ORR为33%），而联合治疗队列 (n=16) 中4例患者达到CR（ORR为86%）；两队列均未达到中位缓解持续时间。

Enasidenib是一种口服 IDH-2抑制剂，获批用于治疗复发性/难治性IDH-2突变AML，在17例接受 HMA 后治疗的 MDS 患者中，缓解率为53%，中位OS为16.9个月。随后的两臂II 期试验评价了阿扎胞苷+enasidenib治疗新诊断HR-MDS 和enasidenib单药治疗复发性/难治性 IDH2 突变MDS；联合治疗的复合CR（CR+骨髓CR）为70%，中位 OS 为26个月，而单药的复合 CR 率为22%，中位 OS 为20个月。

约3%的 MDS 患者携带FLT3突变，因此尚未在 MDS 中专门研究 FLT3 靶向药物。约10%的髓系恶性肿瘤携带Casitas B 系 (CBL) 基因突变，CBL与 FLT3 相互作用并直接激活。一项 I 期研究在携带 FLT3 或 CBL 突变的 HMA 未暴露或复发性/难治性 MDS 或 MDS/骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 患者中研究了3种剂量的quizartinib（FLT3 抑制剂）联合阿扎胞苷。在接受治疗的12例患者中，ORR为83%，OS为15.1个月。

临床实践

IDH1 突变患者应在标准治疗失败后接受艾伏尼布单药治疗（500mg/天）。HMA失败后重新评估疾病的可靶向突变至关重要。理想情况下应通过临床试验探索其他靶向治疗。另外，根据特定突变 (FLT3、IDH2)，可以考虑使用具有明确的安全性特征的靶向药物（特别是在 HMA 治疗失败或不耐受后），或作为 AHSCT 前的细胞减灭治疗。

总结

自十年前发表上一篇“How I treat higher-risk MDS”以来（Sekeres MA, Cutler C. How we treat higher-risk myelodysplastic syndromes. Blood. 2014 Feb 6;123(6):829–36.），对疾病生物学、分子驱动因素和预后工具的理解有了显著的进展，也有了更好的分类系统和治疗反应评估工具。尽管取得了这些进展，但HMA框架的改进仍有限，2014年强调的原则仍然适用：HMA仍是HR-MDS治疗的支柱，AHSCT也仍是唯一的治愈选择。MRD的作用、免疫疗法的潜力以及TP53突变患者的治疗策略仍需要通过临床试验来确定——这些试验十分重要，可以确保十年后本文的信息已经过时。

参考文献

Alain Mina, Rami S. Komrokji; How I Treat Higher-Risk MDS. Blood 2025; blood.2024025271. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024025271