三阴性乳腺癌（TNBC）是一种异质性肿瘤，其特点是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达。TNBC患者预后较差，晚期TNBC患者的中位总生存期仅为14-28个月。尽管近年来免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂和抗体偶联药物等新型治疗方法显示出一定的疗效，但大多数晚期TNBC患者仍然无法从中获益，因此，迫切需要开发新的治疗策略。TNBC的异质性为个体化治疗带来了挑战。近年来，基于基因表达谱分析，TNBC被分为不同的亚型，其中最具代表性的亚型包括：基底样型： 具有较高的侵袭性和较差的预后，目前尚无有效的靶向治疗方法。管腔雄激素受体阳性型（LAR）： 表达雄激素受体（AR），对雄激素信号通路依赖，可能对AR抑制剂敏感。分子化生型（MA）： 与LAR型具有相似的生物学特征，也表达AR。目前，TNBC的治疗仍然以化疗为主，然而，化疗的有效性有限，且副作用较大。因此，寻找新的治疗靶点和药物是TNBC治疗的重要方向。近年来，越来越多的研究表明，AR在TNBC中发挥着重要作用。在LAR和MA亚型中，AR表达水平较高，且与肿瘤的生长和转移密切相关。AR抑制剂可以抑制AR信号通路，从而抑制肿瘤生长。因此，AR抑制剂有望成为TNBC治疗的新策略。目前，已有一些AR抑制剂被用于TNBC的临床试验，并取得了初步的疗效。然而，AR抑制剂的治疗效果存在较大的个体差异，并非所有AR阳性的TNBC患者都能从中获益。因此，寻找能够预测AR抑制剂疗效的生物标志物至关重要。本研究旨在评估抗雄激素药物达罗他胺在MA乳腺癌中的抗肿瘤活性，并通过免疫组化和RNA分析筛选出对达罗他胺敏感的AR阳性TNBC患者。

方法

START是一项多中心、非比较性、随机、II期临床试验，招募了来自法国45家医院的18岁及以上、ECOG评分为0-1的晚期TNBC患者。患者此前最多接受过一线化疗。通过免疫组化确认TNBC和AR阳性（≥10%表达）后，患者按2:1比例随机分配接受达罗他胺（600 mg，每日两次）或卡培他滨（≥1000 mg/m²，每日两次，2周用药，1周停药）治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、失访或撤回同意。主要临床终点为16周时的临床获益率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定），主要转化终点为达罗他胺组中MA高活性（MAhigh）肿瘤的临床获益率。

研究结果

从2018年4月9日至2021年7月20日，共筛选了254名患者，94名患者被随机分配至达罗他胺组（n=61）或卡培他滨组（n=33）。中位随访时间为22.5个月。达罗他胺组的16周临床获益率为29%（17/58），卡培他滨组为59%（19/32）。在达罗他胺组中，MAhigh肿瘤的临床获益率为57%（12/21），而其他肿瘤为16%（5/31，p=0.0020）。达罗他胺组的中位无进展生存期为1.9个月，卡培他滨组为7.2个月，但两组的中位总生存期相似（达罗他胺组为17.7个月，卡培他滨组为18.1个月）。

安全性分析

达罗他胺组中80%的患者报告了至少一种与治疗相关的不良事件，卡培他滨组为97%。达罗他胺组中15%的患者报告了3级不良事件，卡培他滨组为18%。最常见的3级不良事件为手足综合征（达罗他胺组无，卡培他滨组6%）和头痛（达罗他胺组5%，卡培他滨组无）。未观察到4级或5级不良事件。

结论

本研究未达到预设的达罗他胺在AR阳性TNBC患者中的主要终点。然而，通过RNA分析筛选出的MAhigh肿瘤患者对达罗他胺的临床获益率显著高于其他肿瘤（61% vs 10%）。这表明，基于RNA分析的AR活性评估可以更准确地识别对达罗他胺敏感的肿瘤。未来的研究应进一步验证这一生物标志物的预测价值，并探索抗雄激素与其他药物的联合治疗策略。

原始出处

Bonnefoi H, Lerebours F, Pulido M, et al. Darolutamide or capecitabine in triple-negative, androgen receptor-positive, advanced breast cancer (UCBG 3-06 START): a multicentre, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2025; Published Online February 17, 2025.