病理性心脏肥大会导致心力衰竭。蛋白质去磷酸化在心肌细胞的各种细胞过程的调节中起主要作用。

2025年2月6日，杭州医学院梁广及应华忠共同通讯在Circulation Research在线发表题为“Cardiomyocyte PRL2 Promotes Cardiac Hypertrophy via Directly Dephosphorylating AMPKα2”的研究论文，该研究揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶PRL2(再生肝磷酸酶2)对病理性心脏肥大的作用。

研究结果表明，在小鼠和心力衰竭患者的肥大心肌组织中观察到PRL2显著上调。PRL2缺乏减轻了血管紧张素II输注或主动脉缩窄小鼠的心脏肥大、纤维化和功能障碍。转录组学和生物化学分析表明，在血管紧张素II挑战的心脏组织或心肌细胞中，PRL2敲除或沉默维持AMPKT172磷酸化和随后的线粒体完整性。基于质谱的相互作用组分析表明AMPKα2亚基是PRL2的底物。在机制上，PRL2结合AMPKα2的C-末端结构域，然后通过其活性位点C46去磷酸化AMPKα2T172。腺相关病毒9介导的心肌细胞PRL2缺陷也能保护心脏线粒体功能，并在血管紧张素II刺激的小鼠中表现出心脏保护作用，但在AMPKα2/小鼠中没有观察到这些益处。这项研究表明，PRL2作为一种新的AMPK调节磷酸酶，促进心肌细胞线粒体不稳定性和肥大性损伤，并提供PLR2作为未来治疗心力衰竭药物开发的潜在靶点。

心力衰竭(HF)的一个关键前驱过程是适应性不良的心肌肥大，它会导致随后的肌细胞纤维化、慢性心脏功能障碍，甚至猝死。越来越多的证据表明，炎症、钙失衡、氧化应激和线粒体功能受损与心肌肥大的发病机制有关。尽管在治疗心血管疾病方面取得了令人信服的进展，但心力衰竭的死亡率仍然很高，因此迫切需要新的治疗靶点对心脏肥大进行有效的药物干预。

特别是，心力衰竭和心肌肥大通常与心脏能量障碍有关，因为心脏需要高能量。5线粒体提供维持心脏兴奋-收缩偶联的主要能量来源， 这种细胞器还参与氧化磷酸化(OXPHOS)产生ATP和维持细胞抗氧化应激能力。之前的研究表明，心脏线粒体功能障碍和受损的线粒体生物发生与患者和动物模型中的心力衰竭进展呈正相关。最近有报道称，AMPK (AMP激活蛋白激酶)的激活通过调节多个过程(如线粒体能量代谢、线粒体生物发生、自噬、脂肪酸氧化(FAO)和葡萄糖代谢)来缓解心脏肥大。AMPKα2保护心脏免受肥大和葡萄糖代谢的影响。

机理模式图（图源自Circulation Research）

蛋白质磷酸化在调节心力衰竭进程中发挥着关键作用。蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPs)通过去磷酸化修饰作为平衡蛋白质酪氨酸激酶，以响应信号转导。磷酸化修饰可影响细胞过程中功能蛋白质的活性、定位和复杂关联。因此，PTP表达或活性的失调会破坏各种信号通路并危及细胞生理过程，导致从癌症到免疫缺陷和心血管疾病的多种疾病。在过去十年中， 尽管出现了用于癌症治疗的PTP靶向治疗新药，用于心脏病的PTP依赖性治疗仍处于初步阶段。发现心脏病理生理学中的关键PTPs可能为心力衰竭的治疗提供新的靶点和策略。

在这项研究中，研究人员检测了血管紧张素II (Ang II)注入小鼠心脏中所有PTP基因的表达谱，发现PRL2显著过表达。这一现象在横向主动脉缩窄(TAC)诱导的心脏肥大小鼠模型和心力衰竭患者中得到进一步验证。PRL2缺陷有效地防止了Ang II或TAC诱导的小鼠心脏功能障碍和肥大。有趣的是，机制研究表明，PRL2直接结合AMPK，并导致T172位点的去磷酸化AMPKα2亚单位引发心肌细胞的线粒体疾病。这些研究揭示了磷酸酶PRL2是心脏肥大和心力衰竭的新调节因子。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325262