终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）是一种严重影响患者生活质量和生存率的疾病，目前最理想的治疗方式是肾移植。然而，由于供体器官严重短缺，大量患者不得不长期接受透析治疗，而等待人类供体的时间往往过长，导致许多患者在移植前死亡。异种移植（Xenotransplantation），特别是基因编辑猪肾移植，被认为是解决这一问题的潜在方案。随着CRISPR–Cas9等基因编辑技术的进步，科学家已经能够设计出免疫相容性更强的猪肾，显著延长异种移植器官的存活时间。

本研究报告了一例基因编辑猪肾移植至一名62岁终末期肾病患者的临床试验。这名患者因长期糖尿病、严重血管病变及透析通路受限，几乎没有机会等待到人类供体肾脏。研究团队通过单例患者扩展准入授权，为其进行了基因编辑猪肾移植，以评估移植的可行性及肾脏功能恢复情况。

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研究方法

1. 患者情况

   • 62岁男性，患有终末期肾病（ESKD），病因包括长期糖尿病、严重血管病变、心脏病史等。
   • 由于多次血管通路失败，他的透析可行性极低，且按照移植数据库的计算，其五年内获得供体肾的概率仅为16%，但死亡或失去移植资格的风险高达76%。
   • 2018年曾接受一例人类尸体供肾移植，但因BK病毒感染和糖尿病性肾病复发，最终在2023年移植肾衰竭并回到透析。

2. 供体及基因编辑

   • 供体为基因编辑的小型猪（Yucatan miniature pig），进行了69处基因修饰，包括：
     • 删除三种主要异种抗原（glycan antigens），降低人类免疫排斥反应。
     • 灭活猪内源性逆转录病毒（PERVs），降低病毒跨物种传播风险。
     • 插入七个人类基因（TNFAIP3, HMOX1, CD47, CD46, CD55, THBD, EPCR），以改善免疫相容性和抗炎能力。

3. 移植过程

   • 研究团队获得了FDA和伦理委员会批准，并制定了严格的免疫抑制方案，包括：
     • 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）
     • 抗CD20抗体（Rituximab）
     • Fc修饰抗CD154单克隆抗体（Tegoprubart）
     • 抗C5抗体（Ravulizumab）
     • 常规免疫抑制药（他克莫司、霉酚酸、糖皮质激素）
   • 手术过程中，供体肾经历4小时38分钟的冷缺血时间，移植后5分钟即开始产尿。

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研究结果

1. 移植早期

   • 术后尿量稳定，24小时尿量达6L，显示移植肾功能良好。
   • 血清肌酐从术前的11.8 mg/dL 降至术后第6天的2.2 mg/dL，无需透析。
   • 免疫抑制耐受良好，未出现急性排斥反应。

2. 第8天急性T细胞介导排斥

   • 第8天，患者出现血肌酐升高（2.2→2.9 mg/dL）、尿量减少、移植肾压痛，提示T细胞介导的急性排斥反应（Banff 2A 级）。
   • 通过大剂量糖皮质激素冲击治疗（500mg 甲泼尼龙）+ 抗IL-6R抗体（Tocilizumab），成功逆转排斥。
   • 第10天后，肾功能恢复，血肌酐下降，尿量增加。

3. 长期肾功能

   • 移植后34天，进行活检，未见新发排斥，但有C3补体沉积和轻度纤维化。
   • 血清肌酐维持在1.5-2.0 mg/dL，eGFR 40-50 ml/min/1.73m²，移植肾功能维持良好。

4. 患者死亡

   • 术后第51天，患者因低血容量接受静脉补液后，当晚出现突发呼吸困难并迅速死亡。
   • 尸检显示严重冠状动脉疾病、心室瘢痕形成，但无移植肾排斥的证据。
   • 研究团队推测患者死于心律失常导致的猝死，而非移植排斥或器官功能衰竭。

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研究意义

1. 首次证实基因编辑猪肾可在活体人类患者中提供生命支持：

   • 以往异种移植大多局限于脑死亡患者或动物研究，本研究首次在活体患者中验证了猪肾的功能。
   • 移植后肾脏功能稳定，患者无需透析长达52天，证明基因编辑可显著提高器官相容性。

2. 显示免疫排斥可控，T细胞排斥可逆转：

   • 术后T细胞介导的排斥反应可通过现有免疫抑制手段控制，无明显抗体介导排斥（AMR）。
   • 该结果表明，基因编辑猪肾具有较高的免疫相容性，可能减少移植后排斥反应的发生率。

3. 未发现异种病毒传播或严重感染：

   • 移植后严格监测，未检测到猪内源性逆转录病毒（PERVs）或其他病原体，增强了基因编辑猪器官的安全性。

4. 患者的死亡并非器官排斥：

   • 关键点在于，患者最终死亡的原因是严重冠心病导致的猝死，而非移植失败。
   • 这说明异种移植的可行性，但同时也强调了患者选择标准的重要性，即未来需要更全面的心血管评估以避免高危患者接受此类实验性治疗。

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总结

本研究是异种移植领域的重大突破，首次在人类患者中成功移植基因编辑猪肾，并实现了稳定的肾功能。虽然患者因心脏病猝死，但移植肾在52天内维持正常功能，未见明显排斥或感染问题。这项研究为未来的异种移植临床试验奠定了基础，但仍需进一步研究以优化患者筛选标准、提高长期存活率，并控制免疫排斥风险。

参考文献：

Kawai T, Williams WW, Elias N, Fishman JA, Crisalli K, Longchamp A, Rosales IA, Duggan M, Kimura S, Morena L, Borges TJ, Tomosugi T, Karadagi A, Nakamura T, Safa K, Giarraputo A, Avillach CT, Patalas ED, Smith RN, Sachs DH, Cosimi AB, Madsen JC, Cooper DKC, Pierson R, Perrin S, Anand RP, Chhangawala S, Coscarella M, Daigneault A, Li F, Pearce O, Qin W, Serkin WT, Yeung V, Getchell K, Low SC, Curtis M, Colvin RB, Riella LV. Xenotransplantation of a Porcine Kidney for End-Stage Kidney Disease. N Engl J Med. 2025 Feb 7. doi: 10.1056/NEJMoa2412747