FT596是一种诱导多能干细胞（iPSC）来源的CAR-NK细胞疗法，具有三种抗肿瘤方式：CD19 CAR；高亲和力、不可切割的CD16 Fc受体；IL-15-IL-15受体融合。柳叶刀近日发表了一项首次人体I期研究，评估了FT596作为单药治疗和联合利妥昔单抗治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤的安全性和耐受性，并确定了推荐的2期剂量（RP2D）。

该研究纳入既往接受过至少一种全身治疗且无治愈性治疗方案的复发或难治性B细胞淋巴瘤患者。在不联合利妥昔单抗（方案A）或联合利妥昔单抗（方案B）预处理化疗后给予FT596。该研究采用3+3设计，剂量递增阶段在第1天以3×10⁷活细胞为单剂量开始，并在个别方案中独立进行。每个治疗周期包括在第-5天至第-3天静脉注射环磷酰胺（500 mg/m²）和氟达拉滨（30 mg/m²）的预处理化疗，然后在第-4天以不同剂量和时间表给予FT596，方案B组给予静脉注射单剂量利妥昔单抗（375mg/m²）。

共纳入86例B细胞淋巴瘤患者，接受方案A （n=18）或方案B（n=68）的FT596治疗。86例患者中包括女性22例（26%），白人72例（84%），中位53.5岁。68例患者接受B方案。患者既往接受过4线治疗，86例患者中有33例（38%）既往接受过CAR-T细胞治疗。

未达到最大耐受剂量，仅方案B发生一例剂量限制性毒性（血小板减少）。方案 A 中1/18例 (6%) 患者（最高1级）和方案 B 中9/68例 (13%) 患者（6例为最高1级，3例为最高2级，无≥3级）报告细胞因子释放综合征。未观察到神经毒性。初步确定RP2D为1.8×10⁹细胞每周期3次。最常见的不良事件包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症和1-2级细胞因子释放综合征。

首次给药后中位随访229天，5例患者发生MDS，与FT596没有明确联系。其中4例患者接受过烷化剂治疗、干细胞移植或两者，从而会混淆可能的关联。两例患者在治疗前检测到骨髓增生异常所驱动的突变，因此FT596不太可能直接导致治疗相关MDS。

虽然该试验不是为了评估疗效而设计的，但对治疗的反应令人鼓舞。滤泡性淋巴瘤患者的完全缓解率为85%，中位缓解持续时间为16.9个月。侵袭性大细胞淋巴瘤（不包括de novo弥漫性大B细胞淋巴瘤）患者的完全缓解率为64%，在20例既往接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者中，完全缓解率为30%，中位缓解持续时间未达到。

尽管CAR-NK细胞的体内扩增显示出剂量依赖性，但与反应无关。肿瘤中PD1+CD8+ T细胞的百分比与治疗反应之间存在相关性。该发现表明，除了直接的抗肿瘤细胞毒性外，CAR-NK细胞可能与内源性T细胞的活化有关。在肿瘤模型和临床试验中已经观察到NK细胞和T细胞在介导抗肿瘤作用中的潜在协同作用，这可能是研究和利用同种异体细胞治疗最佳疗效的重要前沿。

iPSC来源的、基因修饰的NK细胞进行细胞治疗是一种有效的肿瘤治疗平台，FT596单药或联合利妥昔单抗治疗在复发难治性惰性和侵袭性淋巴瘤患者中可获得良好疗效且耐受性良好、免疫相关不良事件较低。该平台可能解决目前自体和异基因CAR-T的局限性，包括制备时间、异质性、可及性和成本，可带来剂量对剂量和产品对产品的一致性，缩短制备时间，允许重复给药，并且不会引起移植物抗宿主病、严重的细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，或可用于血液学和肿瘤学以及非恶性疾病，如自身免疫性疾病。工程化iPSC来源的CAR-NK细胞是一种非常有前途的异基因淋巴瘤细胞治疗方法，但还需要进一步验证。

参考文献

1.Ghobadi A,et al.Induced pluripotent stem-cell-derived CD19-directed chimeric antigen receptor natural killer cells in B-cell lymphoma: a phase 1, first-in-human trial.Lancet . 2025 Jan 11;405(10473):127-136. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02462-0.

2.Shapiro RM, et al. iPSC-derived CD19 CAR NK cells for relapsed or refractory lymphoma.Lancet . 2025 Jan 11;405(10473):98-99. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02524-8.