行为变异型额颞叶变性（bvFTD）是一种以人格和社会行为进行性恶化为特征的神经退行性疾病，常伴有认知障碍。尽管大多数bvFTD病例为散发性，但约15-20%的病例具有可识别的遗传病因，主要包括C9orf72基因的重复扩展、GRN基因和MAPT基因的致病性变异。这些遗传形式通常与不同的临床表现、病理基础和神经解剖模式相关，使得疾病的表现更加复杂。皮质萎缩是bvFTD的常见神经解剖表现，主要影响额叶和前颞叶。不同遗传形式的bvFTD表现出不同的脑萎缩模式，这些差异可能由不同的生物学机制驱动。本研究旨在通过整合影像转录组学方法，识别与bvFTD患者皮质厚度相关的不同和共享的转录组特征，以揭示这些遗传形式背后的分子机制。

研究采用了整合影像转录组学方法，分析了来自宾夕法尼亚大学综合神经退行性疾病数据库的173名bvFTD患者和172名健康对照者的数据。bvFTD患者根据遗传背景分为C9orf72重复扩展、GRN致病性变异和MAPT致病性变异三组。研究使用T1加权MRI扫描获取皮质厚度数据，并通过Allen人脑图谱（AHBA）提取基因表达数据。通过偏最小二乘回归（PLS）模型，研究分析了基因表达与皮质厚度之间的空间关联。此外，研究还进行了功能富集分析，以确定与皮质厚度相关的基因集所涉及的生物学通路，并映射了神经递质受体/转运体密度图，以揭示不同遗传形式中神经递质系统与皮质厚度的相关性。最后，研究还探讨了这些基因是否与TDP-43病理和tau病理相关的基因重叠。

图1：研究流程概述

研究结果显示，不同遗传形式的bvFTD表现出独特的皮质厚度特征。C9orf72-bvFTD患者在颞叶前部和外侧区域的皮质厚度相对保留，而GRN-bvFTD患者则表现出更广泛的皮质萎缩，主要影响额叶下部和顶叶区域，包括楔前叶和后扣带回。MAPT-bvFTD患者的皮质萎缩更为显著，主要涉及岛叶、运动皮质和背外侧前额叶皮质。通过PLS回归模型，研究识别了与每种遗传形式皮质厚度显著相关的基因集。C9orf72-bvFTD的PLS1基因集解释了26.6%的皮质厚度变异，GRN-bvFTD解释了25.1%，而MAPT-bvFTD解释了21.0%。这些基因集在空间表达模式上表现出明显的差异，C9orf72-bvFTD和GRN-bvFTD的基因表达在前部区域较高，而在后部区域较低，而MAPT-bvFTD则表现出后前梯度。

功能富集分析显示，GRN-bvFTD的PLS1-基因集显著富集于神经元膜成分和突触膜电位调节等神经相关术语，而PLS1+基因集则与昼夜节律调节相关。MAPT-bvFTD的PLS1-基因集则与胆固醇生物合成和代谢、线粒体功能以及氧化还原酶活性相关。此外，C9orf72-bvFTD和GRN-bvFTD的基因集显著富集于TDP-43病理相关基因，而MAPT-bvFTD的基因集则未显示出显著富集。神经递质密度图的分析进一步证实了不同遗传形式中神经递质系统与皮质厚度的相关性。C9orf72-bvFTD的皮质厚度与多巴胺能和5-HT1A受体密度呈正相关，而与GABA能受体密度呈负相关。GRN-bvFTD的皮质厚度与多巴胺能系统呈正相关，而MAPT-bvFTD的皮质厚度与GABA能受体密度呈正相关，与胆碱能受体密度呈负相关。

研究还发现，C9orf72-bvFTD和GRN-bvFTD共享一些基因，这些基因在两种遗传形式中表现出相同的方向性，即与皮质厚度呈正相关或负相关。而MAPT-bvFTD与C9orf72-bvFTD和GRN-bvFTD共享的基因则表现出相反的方向性。这些共享基因涉及突触信号传导、昼夜节律调节以及TDP-43病理等关键通路。例如，GNG2基因在C9orf72-bvFTD和GRN-bvFTD中均与突触信号传导和昼夜节律调节相关，而SMARCD3基因则与染色质重塑和神经发育相关。

图2：与皮质厚度特征相关的基因表达模式

综上所述，本研究通过整合影像转录组学方法，揭示了不同遗传形式的bvFTD中皮质萎缩的差异和共享转录组特征。这些发现不仅加深了我们对bvFTD分子机制的理解，还为未来的精准诊断和治疗策略提供了潜在的分子靶点。研究结果表明，不同遗传形式的bvFTD在皮质萎缩和基因表达模式上存在显著差异，但也共享一些关键的分子通路，这些通路可能在不同遗传形式的疾病进展中发挥重要作用。

文献出处：

 Shen, T., Vogel, J.W., Van Deerlin, V.M. et al. Disparate and shared transcriptomic signatures associated with cortical atrophy in genetic behavioral variant frontotemporal degeneration. Mol Neurodegeneration 20, 17 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-025-00806-3