NOTCH1的功能缺失突变以前与胸主动脉病变相关，这是一种非手术治疗选择有限的情况。基于临床蛋白质组分析，研究人员推测主动脉平滑肌细胞(SMCs)中的线粒体融合和生物发生对于调节NOTCH1相关主动脉疾病的进展至关重要。

2025年1月14日，复旦大学张炜佳团队在Nature Cardiovascular Research在线发表题为“Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice”的研究论文，该研究发现纠正线粒体丢失能够减轻小鼠NOTCH1相关的主动脉病变。

胸主动脉瘤和主动脉夹层的病理学特征是平滑肌细胞(SMCs)功能障碍和主动脉壁结构完整性丧失，这使患者容易出现危及生命的并发症，如主动脉破裂。使用血管紧张素受体阻滞剂或β-肾上腺素能药物控制血压可适度改善预后。这种疾病涉及一种可遗传的成分，大多数致病基因与维持细胞外基质、SMC粘附和收缩以及TGF-β或Notch信号通路相关。此外，主动脉疾病通常与二叶主动脉瓣畸形相关，这是最常见的先天性心血管缺陷，影响1-2%的人群。至少25%的二叶主动脉瓣患者同时患有主动脉病变，称为二叶主动脉病变。

二叶主动脉病变在临床和病理表现上不同于其他类型的主动脉病变，这意味着独特但尚不清楚的潜在原因。具体来说，血液动力学理论将主要原因归因于几十年来主动脉瓣畸形导致的壁应力增加；然而，关于异常血流动力学在这一过程中的决定性作用仍有争议。相反，遗传学理论认为主动脉壁脆性是由胎儿发育缺陷造成的。例如，即使在二叶主动脉瓣修复后，患者可能会继续出现进行性主动脉扩张。最近，有报道称新生儿二叶主动脉瓣显著扩张的发生率很高(31.6%，62/196)。这些发现强烈表明，二叶主动脉瓣畸形及其相关的主动脉扩张反映了伴随的胎儿缺陷，而不是对长期暴露于异常血流动力学的反应。

机理模式图（图源自Nature Cardiovascular Research）

NOTCH1是第一个被鉴定导致家族性二叶主动脉疾病的基因，在大约2%的患者中发现了该基因的罕见编码变体。此外，在主动脉疾病患者中发现了Notch途径成分的多种遗传变异，无论他们是否有二叶主动脉瓣或正常主动脉瓣。最近的临床病例也报道了NOTCH1的致病突变，即使没有二叶主动脉瓣畸形。同样，Koenig等报道，在没有二叶主动脉瓣畸形的小鼠中，Notch1单倍体不足可导致主动脉瘤。累积的证据已经证实NOTCH1的失活突变和缺陷可能独立导致主动脉病变的发生。在过去的二十年中，已经进行了广泛的努力来探索主动脉瘤和夹层的潜在治疗靶点和药物疗法；然而，特别是对于NOTCH1相关的主动脉病变，有效的药物治疗或靶点仍然缺乏。

在这里，研究人员证明SMC特异性Notch1敲除小鼠出现主动脉病变，包括硬化、扩张和局灶性夹层。这些变化伴随着MFN1/2和TFAM表达的减少，反映了在人类患者中的发现。Mfn1和/或Mfn2基因的SMC特异性缺失重现了在Notch1缺陷小鼠中观察到的主动脉病变。旨在增加线粒体DNA拷贝数的预防或治疗方法，无论是通过AAV介导的Mfn1/2的过表达，还是用有丝分裂融合激活剂teriflunomide或leflunomide口服治疗，都有助于减轻或减缓SMC-NOTCH1^-/-小鼠主动脉病变的进展。该研究中提出的旨在纠正线粒体丢失的干预策略，显示了缓解与Notch信号失活相关的主动脉病变进展的巨大希望，特别是当结合新生儿和高危人群的筛查时。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s44161-024-00603-z#Sec30