加州大学戴维斯分校医学院的最新研究揭示，在射血分数保留心力衰竭（HFpEF）中，雄性与雌性小鼠的细胞层面表现出显著的差异。这一发现对女性和男性治疗HFpEF的方法提出了新的见解。

图：研究摘要

HFpEF是一种心脏疾病，其中心肌收缩功能正常，但心脏舒张功能受损，导致心脏在跳动间隔无法充分放松和充盈。这种情况通常由心脏过于僵硬或心跳间隔中的关闭过程不够迅速引起。

研究发现，雌性小鼠的心脏舒张功能障碍主要由于心丝蛋白的变化引起，而雄性小鼠的相同症状则是因为心跳间隔中心肌细胞钙离子去除缓慢，导致持续轻微收缩。这些结果已经发表在《Cardiovascular Research》期刊上。

“这项研究强调了对男性和女性患者进行独立研究的重要性。” 该研究的资深作者唐纳德M. Bers指出。Bers不仅是加州大学戴维斯分校医学院药理学系的主任，也是约瑟夫·席尔瓦心血管研究基金会的主席。

在患有肥胖糖尿病的心力衰竭患者中，男女之间存在分子差异，这暗示女性心力衰竭的最佳治疗策略可能与男性不同。心力衰竭是心脏不能提供足够的血液和氧气以支持身体的一种状况，美国大约有620万患者。尽管多种因素会影响生存率，该疾病的五年死亡率约为50%。大约一半的患者患有射血分数保留型心力衰竭（HFpEF），其中女性患者几乎是男性的两倍。相比之下，男性心力衰竭患者更易发生心律失常和心源性猝死。

研究HFpEF的两次打击小鼠模型

为了深入研究HFpEF，研究团队创造了一种独特的“两次打击”小鼠模型，这种模型结合了肥胖和糖尿病两个因素。这一创新的研究方法为理解这种疾病及其治疗提供了新的视角。

在一项研究中，科研人员利用了两种不同因素来模拟心力衰竭和糖尿病的动物模型。首先，他们选择了遗传上缺失瘦素受体的小鼠进行实验。由于缺乏瘦素，一种重要的饱腹激素，这些动物表现出持续的高食欲，最终发展成肥胖和糖尿病的症状。其次，研究小组通过醛固酮输注的方式使小鼠暴露于这种由肾上腺分泌的激素。高水平的醛固酮导致液体潴留，从而引发了心力衰竭和糖尿病。

钙离子在心肌细胞收缩、舒张以及心脏电活动中起着至关重要的作用。每次心跳时，钙离子进入心肌细胞，触发肌肉收缩，并促进电信号的传递，这是心脏作为一个有效泵功能所必需的过程。在两次心跳之间，钙离子被从细胞中移除，使心脏得以放松并准备下一次跳动。

在该动物模型中，特别是雄性HFpEF小鼠显示出心肌细胞中钙离子去除速度减慢的现象，这阻碍了心跳间的完全放松。此外，这些雄性小鼠还出现了更多的心律失常现象。

在比较中，雌性小鼠患有HFpEF（射血分数保留心力衰竭）的心脏细胞显示出正常的钙离子流动。然而，研究发现这些患者心脏中的肌联蛋白表现出更短和更加僵硬的N2B形态增多。肌联蛋白作为心脏中的一种支撑性弹簧蛋白质，其变化与另一种心脏细丝蛋白肌钙蛋白I发生磷酸化反应一起，导致女性心脏细胞变得更加坚硬，从而使得心脏充盈变得更困难。

这项研究揭示了男性和女性在药物靶点上的差异，并为未来针对HFpEF性别特异性的药物试验奠定了基础。Bers实验室的副项目科学家兼该研究的共同主要作者Bence Hegyi指出：“患有这种形式的HFpEF的女性可能从减少心脏僵硬的药物中获益，而患相同病症的男性则可能更多地从提高钙清除能力的药物中受益。”

研究人员在研究中指出，尽管他们采用的小鼠模型可能在一定程度上反映了大量患有糖尿病且体重超标的心衰患者的情况，但这种模型并不足以涵盖所有心衰患者。因此，为了全面理解心衰的不同亚群，需要开发和使用多种动物模型。此外，为了充分利用这项研究的成果，还需要进行更多的临床前和临床研究。

参考文献：

Juliana Mira Hernandez et al, Differential sex-dependent susceptibility to diastolic dysfunction and arrhythmia in cardiomyocytes from obese diabetic heart failure with preserved ejection fraction model, Cardiovascular Research (2024). DOI: 10.1093/cvr/cvae070IF: 10.8 Q1