近日，首都医科大学宣武医院神经外科洪韬副教授团队与北京脑科学与类脑研究中心戈鹉平教授团队合作，在BRAIN杂志发表题为 Somatic variants of MAP3K3 are sufficient to cause cerebral and spinal cord cavernous malformations 的研究论文。

基于前期发现的散发脑脊髓海绵状血管畸形MAP3K3或PIK3CA体细胞突变致病基因研究，团队证明MAP3K3单基因过表达突变能够导致小鼠脑脊髓海绵状血管畸形的发生，成功构建中枢神经系统海绵状血管畸形的动物模型，并为脑脊髓海绵状血管畸形患者提供了有前景的治疗靶点。

海绵状血管畸形（Cavernous Malformation, CM）是中枢神经系统发病率第二位的出血性血管异常疾病，占疾病85%的散发海绵状血管畸形遗传机制一直不明。2021年包括团队在内的国际多个团队发现MAP3K3及PIK3CA体细胞激活突变与散发海绵状血管畸形相关（Hong, et al. , Brain, 2021; Ren, et al., NEJM, 2022），但MAP3K3是否是疾病的始动因素及其导致疾病的可能分子机制仍未明确。

本研究采用中枢神经系统内皮特异性的BR1血清型AAV病毒，建立了表达MAP3K3I441M突变的脑和脊髓海绵状血管畸形小鼠模型，检测到与MAP3K3I441M患者相似的病理表型，并通过双光子活体成像和基因标记的方法结合，观察到了MAP3K3I441M过表达突变内皮细胞诱导脑海绵状血管畸形发生发展及破裂出血的动态过程，发现海绵状血管畸形始于突变血管内皮细胞扩张及血脑屏障的破坏。

此外，研究团队还发现，应用mTOR抑制剂雷帕霉素可以减轻MAP3K3I441M诱导的小鼠脑海绵状血管畸形出血表型。这一工作为散发性脑脊髓海绵状血管畸形的发病机制提供了重要线索，并提出了有前景的药物治疗靶点。

基于脑内皮特异的MAP3K3I441M突变的海绵状血管畸形小鼠模型研究疾病机制和干预策略

首都医科大学宣武医院神经外科任健医师、北京脑科学与类脑研究中心黄雅姿博士，首都医科大学宣武医院神经外科博士生任叶青为共同第一作者，洪韬副教授和戈鹉平教授为共同通讯作者。同时，该工作得到国家心血管病中心汪一波教授、北京脑科学与类脑研究中心孙文智教授、首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授等的支持。

原文链接：

https://academic.oup.com/brain/article/144/9/2648/6174688?login=false#