TP53异常

儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤之一，占新诊断儿童治疗的约25%。尽管近年来儿童ALL的5年总生存率已显著提高，但仍有10%至20%的患者会复发，导致预后不良，因此需要新的预后标志物来调整初始风险分层导向治疗，以改善预后。

TP53是一个位于染色体17短臂（17p13）上的抑癌基因，编码p53蛋白，该蛋白是细胞周期停滞、凋亡、DNA修复和基因组稳定性等多种信号通路的关键调节因子。TP53基因的突变或缺失可导致p53失活，存在于约50%的人类肿瘤中。在儿童ALL中，TP53异常的频率约为6%，且随着年龄增长而增加。

由于各研究存在较大的异质性，TP53异常在儿童ALL中的预后意义仍有待探讨。中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）学者对一项前瞻性队列开展事后分析，评估了儿童ALL中TP53异常（包括突变和缺失）的频率和临床相关性，近日发表于《HemaSphere》，通讯作者为陈晓娟和竺晓凡教授。

研究方法

患者：该研究为前瞻性中国儿童癌症组ALL-2015（CCCG-ALL-2015）队列的事后分析，共纳入907例1至18岁的新诊断B-ALL患者。所有患者均接受CCCG-ALL-2015方案治疗。

微小残留病（MRD）检测：在缓解诱导的第19天和第46天收集骨髓进行MRD分析，使用八色多参数流式细胞术检测。

细胞遗传学和融合基因：对所有患者进行传统R-带分析，检测BCR::ABL1、ETV6::RUNX1、TCF3::PBX1和KMT2A重排等融合基因。

TP53缺失分析：使用FISH技术检测TP53基因缺失，使用LSI TP53（17p13.1）SpectrumRed/CEP 17（17p11.1-q11.1）SpectrumGreen探针。

TP53突变分析：对342例患者进行靶向基因测序，检测TP53基因突变。

统计分析：使用Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验比较连续变量和分类参数。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）。使用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。

研究结果

患者特征：共907例患者纳入研究。中位年龄为5岁，男女比例为1.5:1。77.6%和81.6%的患者在诱导治疗的第19天和第46天达到MRD阴性。5年OS为92.3%，DFS为78.8%。

TP53缺失的临床特征：40例（4.4%）患者检测到TP53缺失。TP53缺失组中亚二倍体核型的阳性率高于非TP53缺失组（7.5% vs. 0.5%，p=0.002）。TP53缺失患者不太可能携带其他复发性遗传异常，包括BCR::ABL1、ETV6::RUNX1、TCF3::PBX1和 KMT2A 重排。

TP53缺失的预后意义：TP53缺失患者的5年DFS和OS显著低于非TP53缺失患者（5年DFS分别为57.0%和79.8%，p<0.001；5年OS分别为81.7%和92.8%，p=0.006）。多因素分析显示TP53缺失是OS和DFS的独立风险因素。在中危组诱导后MRD阳性患者中，TP53缺失与5年DFS显著降低相关（0.0% vs. 58.0%，p<0.001），表明存在 MRD 依赖性模式。

TP53突变的预后意义：在342例患者中，11例（3.2%）检测到TP53突变。TP53突变与3年DFS无显著关联（81.8% vs. 84.9%，p=0.971）。TP53突变在TP53缺失组中的频率更高（16.7% vs. 2.5%，p=0.016），但TP53缺失对DFS的预后影响不受TP53突变状态的影响。

总结

TP53缺失在儿童B-ALL中是一个独立的预后因素，尤其是在中危组MRD阳性的患者中，TP53缺失的存在可能需要更积极的治疗策略。对于中危组患者，诊断时的 TP53缺失结合第46天 MRD 阳性可能是风险分层调整和更积极治疗的指标。

TP53缺失与低倍体核型的频率增加和ETV6::RUNX1融合基因的频率降低相关。

TP53突变在儿童B-ALL中的频率较低，且与不良预后无显著关联。

TP53缺失和TP53突变在儿童B-ALL中的预后意义可能因治疗方案的不同而有所差异，需要进一步的大规模研究来验证这些发现。

参考文献

Gao, Y., Li, J., Wang, N., An, W., Yin, Z., Wang, J., Chen, X., Chen, Y., Guo, Y., Yang, W., Zhang, L., Zou, Y., Chen, X. and Zhu, X. (2025), TP53 deletion as an MRD-dependent risk factor in childhood B-ALL: A post hoc analysis from a prospective cohort. HemaSphere, 9: e70115. https://doi.org/10.1002/hem3.70115