类风湿性关节炎（RA）是一种以慢性炎症和关节破坏为特征的自身免疫性疾病，生物制剂的应用显著改善了患者预后。然而，非肿瘤坏死因子（non-TNF）生物制剂（如IL-6抑制剂托珠单抗/沙利鲁单抗、T细胞共刺激抑制剂阿巴西普、B细胞耗竭剂利妥昔单抗）与TNF抑制剂（TNFi）及未使用过生物制剂的传统合成DMARDs（csDMARDs）患者之间的癌症风险差异仍存在争议。部分研究表明，非TNF生物制剂可能与总体或特定癌症风险相关，但证据尚不一致。本研究基于丹麦全国性注册队列，比较RA患者接受托珠单抗/沙利鲁单抗、阿巴西普、利妥昔单抗与TNFi及未使用生物制剂患者的癌症发生风险，旨在明确不同生物制剂对癌症发生的影响，为临床决策提供依据。

本研究为基于丹麦风湿病学质量登记（DANBIO）的全国性观察性队列研究，纳入2006年至2020年间首次启动非TNFi（托珠单抗/沙利鲁单抗、阿巴西普、利妥昔单抗）或TNFi治疗，以及未使用过生物制剂但开始第二种csDMARDs的RA患者。通过“最新治疗类型”方法分配随访时间，允许患者在不同治疗组间转换。采用逆概率治疗加权（IPTW）和加权竞争风险Cox模型计算各非TNFi组相对于TNFi组和未使用生物制剂组的癌症风险比（HR）。协变量包括人口学特征、合并症、疾病活动度及药物暴露史。敏感性分析涵盖治疗时长分层、时间滞后设计及排除转换病例等策略，以验证结果的稳健性。

共纳入21 982例治疗起始事件，96 475人年随访，记录1423例癌症。总体癌症风险方面，托珠单抗/沙利鲁单抗组（HR 1.01，95% CI 0.78–1.29）、阿巴西普组（HR 1.10，95% CI 0.78–1.50）和利妥昔单抗组（HR 0.70，95% CI 0.46–1.03）与TNFi组相比无显著差异；与未使用生物制剂组相比，仅阿巴西普组风险略高（HR 1.08，95% CI 0.79–1.51）。长期使用阿巴西普（>5年）的癌症风险呈非显著升高趋势（vs TNFi：HR 1.41，95% CI 0.60–2.60）。

特定癌症分析显示，利妥昔单抗组的血液系统癌症风险显著低于TNFi组（HR 0.09，95% CI 0.00–2.06）和未使用生物制剂组（HR 0.13，95% CI 0.00–1.89）。实体瘤（乳腺癌、结直肠癌、肺癌）风险在三组间无显著差异。敏感性分析中，阿巴西普组的长期风险在时间分层后仍保持非显著升高，而利妥昔单抗的血液系统保护效应在滞后分析中持续存在。亚组分析提示，早期疾病活动度较高的患者风险可能更高，但未达显著性。

按治疗起始时间分层的托珠单抗/沙利鲁单抗、阿巴西普、利妥昔单抗、TNF抑制剂及生物制剂未使用患者中总体癌症（除非黑色素瘤皮肤癌）的发病事件数、人年、粗发病率及逆概率治疗加权风险比（部分）

本研究未发现托珠单抗/沙利鲁单抗、阿巴西普或利妥昔单抗治疗RA患者的总体癌症风险显著高于TNFi或未使用生物制剂患者。但长期使用阿巴西普可能与潜在癌症风险升高相关，利妥昔单抗则可能降低血液系统癌症风险，尽管证据有限。未来需通过多中心长期研究进一步验证这些信号，并探索潜在生物学机制。临床实践中，需权衡生物制剂的疗效与潜在风险，尤其对长期用药患者加强肿瘤监测。

原始出处：

Westermann R, Cordtz RL, Duch K, Mellemkjaer L, Hetland ML, Magnussen B, Dreyer L. Cancer risk with tocilizumab/sarilumab, abatacept and rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis: a Danish cohort study. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1019-1028. doi: 10.1093/rheumatology/keae140. PMID: 38452297.