多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的生殖内分泌疾病之一。PCOS的发病机制较为复杂，目前普遍认为是遗传和环境因素共同作用导致PCOS发生。本文通过对PCOS表观遗传学相关研究进展进行系统综述，总结分析表观遗传在PCOS发生、发展中起到的重要作用，以进一步了解PCOS的发病机制，为其的诊断和治疗提供新思路。

多囊卵巢综合征（PCOS）多于青春期前后发病，是育龄期女性最常见的内分泌疾病之一。研究显示，PCOS在全世界育龄期妇女中发病率约为8%~13%。PCOS主要表现为稀发排卵或无排卵、雄激素过多以及胰岛素抵抗等，同时，还可伴有肥胖、血脂紊乱等代谢异常，这也是心脑血管疾病和子宫内膜癌发病的高危因素。尽管目前还未能揭示PCOS的确切病因，但人们已经发现PCOS的发生除与生活方式、内分泌干扰物等环境因素相关外，还具有明显的遗传异质性，与多基因因素和表观遗传学密切相关。因此，本文对PCOS在表观遗传学方面的研究进展展开综述。

一、PCOS的遗传相关性

家族聚集及其临床表现的高度异质性表明遗传因素是PCOS的主要病因之一，这一发现可在具有家族史的PCOS患者的诊断和管理中发挥关键作用。有研究发现PCOS患者的母亲或姐妹患此病的风险会增加约35%~40%，在一级亲属中观察到的这一遗传现象证实了PCOS与遗传的相关性。

不同的基因通过不同的途径参与PCOS的发生、发展。（1）可能导致雄激素过多的相关基因，例如细胞色素P450家族11亚家族A肽1（CYP11A1）、细胞色素P450c17α（CYP17A1）、21-羟化酶（CYP21）、含DENN结构域1A（DENND1A）等。有研究表明DENND1A可以通过介导卵巢颗粒细胞中卵泡刺激素受体（FSHR）的胞内转运，降低其对促性腺激素FSH的反应性，进而导致卵泡发育异常。（2）与类固醇激素作用及促性腺激素活性相关的基因，例如雄激素受体（AR）、FSHR和黄体生成素受体（LHR），它们的多态性也可能对PCOS的发生发展产生影响。（3）与胰岛素活性和分泌有关的基因，和PCOS患者异常的代谢特征相关。由于一种或多种特定的基因改变，会使PCOS患者在青春期或成年后发生胰岛素抵抗，其中编码胰岛素抵抗的基因中的两种多态性（rs2059807和rs1799817）与PCOS相关。

王景娜等研究发现高迁移率蛋白A2HMGA2单核苷酸多态性与PCOS患者胰岛素抵抗有一定相关性，其中CA型、AA型基因型可能与胰岛素抵抗发生有关。与健康女性相比，肥胖基因（FTO）的多态性rs9939609在PCOS患者中占比更高，并且与肥胖和2型糖尿病尤其相关，FTO基因的突变在代谢显著异常的PCOS患者中发挥重要的致病作用，这也是PCOS的主要病因之一。

尽管以上研究表明基因突变可以导致PCOS的发生，但没有某个基因被证明与PCOS的发生完全相关，因此大多数人认为多基因作用及表观遗传学在PCOS的发生发展中发挥重要作用。

二、表观遗传学与PCOS

表观遗传学是遗传学的一个分支，主要研究与基因表达模式改变相关的过程，但不改变DNA核苷酸序列。表观遗传过程包括DNA甲基化、非编码RNA介导的机制以及组蛋白修饰。尽管表观遗传现象不影响基因型，但基因表达的变化可以诱导发生重要的表型变化，并且可能与类固醇激素的合成及胰岛素抵抗有关。因此，对受到病理影响的组织中发生表观遗传改变的基因进行研究可能会为PCOS患者带来更有效的治疗方法。

1. DNA甲基化与PCOS：

DNA甲基化被认为在异染色质形成中起着至关重要的作用，通常会影响基因转录、X染色体失活、配子的产生和发育等过程。已有研究表明与激素合成、炎症和免疫应答调节相关基因的DNA甲基化过程参与了PCOS的发生和发展。

基于二代测序技术，可以在PCOS患者外周血和颗粒细胞中检测到多个差异甲基化基因，并且检测到的大多数基因与炎症和代谢相关。其中转录辅助激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1-α（PPARGC1A）和卵泡抑素（FST）的启动子中DNA甲基化升高，而黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR）基因和环氧化物水解酶（EPHX1）基因的启动子中DNA甲基化降低，此外，PPARGC1A中的DNA甲基化缺陷与PCOS患者的胰岛素抵抗和高雄激素水平以及线粒体DNA含量下降有关。PCOS患者的高雄激素血症也与核受体辅阻遏物1（NCOR1）启动子DNA甲基化水平下降和颗粒细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）启动子DNA甲基化水平升高有关，与没有高雄激素血症的PCOS患者相比，NCOR1基因表达更高，PPARG基因表达更低。

研究发现，PPARG激动剂和胰岛素可诱导人卵巢细胞中PPARG、类固醇激素合成急性调节蛋白（StAR）和胰岛素受体重组蛋白（INSR）的表达，这表明胰岛素信号传导和类固醇激素生成之间存在相互作用，也表明PPARG激动剂可能存在治疗潜力，因为它们可增强卵巢对胰岛素的敏感性并抑制雄激素产生。因此，应进一步研究PPARG激动剂对DNA甲基化的影响，为PCOS的治疗提供新思路。Yes相关蛋白-1（Yap1）可以调节颗粒细胞的增殖，雄激素对其过度激活会抑制小鼠的排卵。有研究显示，与对照组相比，YAP1基因启动子中的几个CpG在PCOS患者的颗粒细胞中甲基化程度降低，YAP1基因启动子的低甲基化促进了YAP1的表达，在PCOS的发生和发展过程起关键作用。

此外，在由PCOS患者衍生的腹部脂肪来源干细胞（ABD-ASCs）中，受到胰岛素刺激的脂肪生成抑制剂Wnt β通路对磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路也可能有上调作用，激活后可能抑制脂肪生成，而PI3K/Akt/mTOR通路受前列腺癌细胞中的雄激素受体调控，这提示PCOS的高雄激素特征可以调节ABD源性ASCs的基因表达和表型。

2. microRNA与PCOS：

microRNA是短的（20~24个核苷酸）RNA非编码序列，可以在转录水平上负向调节基因的表达。有研究报道，与对照组女性相比，PCOS患者部分microRNA的表达存在差异。卵巢多囊样改变及无排卵是PCOS主要的特征之一，颗粒细胞异常增殖会加速原始卵泡向初级卵泡发育，此外，较高的颗粒细胞凋亡率可能会导致卵泡闭锁，进而导致无排卵。microRNA作用的与颗粒细胞增殖和凋亡相关的靶基因有胰岛素受体底物1（IRS1）、周期素依赖性激酶抑制因子1A（CDKN1A）、丝裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、胰岛素样生长因子1（IGF1）、LHCGR以及Klotho相关信号通路。

 

研究显示miR-23a-3p在PCOS患者的颗粒细胞中下调，而在PCOS患者中发现颗粒细胞凋亡减少，增殖增强，这说明颗粒细胞增殖加速和凋亡抑制在PCOS的发展中起着至关重要的作用。同时Cai等发现miR-145的低表达可能通过调节PCOS患者颗粒细胞中细胞外调节蛋白激酶（IRS1/MAPK/ERK）的级联反应导致颗粒细胞异常增殖进而影响卵泡生成。还有研究发现miR-93在PCOS患者的颗粒细胞中表达水平更高，它作用于靶基因CDKN1A，诱导颗粒细胞增殖，同时CDKN1A缺失也会增加颗粒细胞增殖；CDKN1A的重新引入也可逆转miR-93的刺激增殖作用。

雄激素分泌过多是PCOS患者重要的病理特征之一，microRNA作用的与雄激素合成相关的靶基因有GATA结合蛋白6（GATA6）、IRS-2、核心结合因子α1/成骨特异性转录因子（RUNX2）、丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8）等。研究表明，miR-92a和miR-92b在PCOS患者的卵泡膜细胞中的表达明显降低，GATA6是miR-92a的靶基因之一，IRS-2同时受miR-92a和miR-92b的调控；GATA6和IRS-2在PCOS患者卵泡膜细胞中表达显著增高，其中GATA6是与雄激素产生相关的重要基因，其表达的蛋白可以刺激人CYP17启动子的活性。因此，PCOS患者雄激素生物合成失调可能与卵泡膜细胞中miR-92a和miR-92b的表达降低有关。

胰岛素抵抗也是PCOS患者的常见特征，50%～70%的PCOS患者被诊断出有胰岛素抵抗，microRNA作用的与胰岛素抵抗相关的靶基因有葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）。脂肪组织作为体内胰岛素刺激葡萄糖吸收的一个重要部位，也在维持葡萄糖处于正常值范围中发挥重要作用。GLUT4在脂肪组织中的特异性下调在胰岛素抵抗的发病机制中起主要作用，Chuang等的研究也表明miR-93和miR-233的过表达会降低脂肪组织中的GLUT4蛋白，这可能是PCOS患者胰岛素抵抗的原因之一。此外，PCOS患者miR-99a表达下调可能与胰岛素抵抗密切相关。miR-99a可以抑制人肾小球基底膜细胞的增殖并促进其凋亡，这可能是PCOS患者卵泡异常的部分原因。越来越多的研究表明，microRNA异常与胰岛素抵抗密切相关，它们可能在PCOS伴胰岛素抵抗中发挥重要作用。

microRNA作用的与卵泡发育相关的靶基因有FOXL-2、转录因子E2F1、SF-1、激活素受体1和 Smad2/3等。有研究发现在患有PCOS和胰岛素抵抗的大鼠卵巢中，miR-3585-5p和miR-30-5p显著上调，miR-146-5p下调。一项在30名PCOS患者和91名健康对照女性的卵泡液中的研究发现，PCOS患者卵泡液中的miR-140和miRNA let-7b表达显著降低，miRNA let-7b作用的靶基因是激活素受体1和Smad2/3，它们是转化生长因子-β（TGF-β）中的关键成分信号。另一项研究通过分析发现PCOS患者血清中miR-200b和miR-429的高表达可能通过调节垂体影响PCOS的卵巢功能，进而影响卵泡的生成和发育。

3. 组蛋白修饰和PCOS：

组蛋白修饰是指在相关酶作用下使组蛋白发生甲基化、乙酰化、腺苷酸化等修饰的过程。氧化应激与PCOS的发病机制有关。在氧化应激存在的情况下，由于血清白蛋白的氨基酸序列被破坏，导致白蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白（IMA）。一项在PCOS患者、不明原因不孕患者和正常对照组女性中进行的横断面研究显示：PCOS患者血清IMA水平显著高于不明原因不孕患者和正常对照组，这表明组蛋白修饰与PCOS的发生密切相关。

颗粒细胞是卵巢功能单元的重要组成部分，在卵母细胞发育成熟和雌激素分泌中起着关键性作用。颗粒细胞的凋亡与PCOS患者的卵母细胞质量差、卵巢功能障碍和受精率低有关。同时，多项研究确定了H19基因与miR-29a-3p和miR-29a-3p与炎症小体NOD样受体蛋白3（NLRP3）的结合，它们之间的相互作用也得到了验证，在PCOS患者中，miR-29a-3p被观察到是一种下调的循环miRNA，miR-29a过表达能够抑制多种PCOS的病理变化，包括细胞增殖、颗粒细胞中的甾体生成和卵母细胞丢失等。组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)失衡引发的，其中HATs导致基因激活，HDACs导致基因抑制。组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）是一种有效的HDAC，在胚胎发育、炎症和红细胞生成等生物过程中发挥多种作用。Chen等发现HDAC1通过组蛋白H3K9去乙酰化抑制H19，减少H19与miR-29a-3p的结合，从而抑制NLRP3的表达，减轻PCOS症状。

三、总结

表观遗传学对PCOS的发生和发展具有重要意义，其中DNA甲基化在PCOS患者的激素异常和信号传导中发挥重要作用，microRNA与PCOS患者卵泡发育异常、胰岛素抵抗和雄激素水平升高密切相关，但仍需在更大样本量和更同质人群中进一步研究，以阐明PCOS患者表观遗传修饰和相关的生物学功能在PCOS中的确切作用靶点及机制，为PCOS提供新的诊断和治疗思路。

文章来源：万怡，李钰滋，齐源，等.多囊卵巢综合征的表观遗传学病因研究进展[J].生殖医学杂志，2025,34(2):274-278.