抗PD-(L)1治疗是非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)的标准治疗，但患者对同一方案表现出不同的反应。肿瘤免疫微环境(TIME)与免疫治疗反应相关，但异质性的潜在治疗结果仍未得到充分探索。

2025年3月26日，北京大学张泽民、朱琳楠、中国医学科学院肿瘤医院高树庚、同济大学陈昶、佘云浪、广东省人民医院钟文昭、郑州大学张毅、重庆医科大学程斯进、深圳市人民医院邹畅、中国科学技术大学田志刚共同通讯在Cell在线发表题为“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究通过单细胞图谱揭示了抗PD-1治疗的非小细胞肺癌的免疫异质性。

该研究应用单细胞RNA和TCR测序(scRNA/TCR-seq)分析了234例新辅助化学免疫治疗后非小细胞肺癌患者的外科肿瘤样本。分析揭示了具有不同主要病理反应(MPR)率的五种不同的时间亚型。MPR患者的FGFBP2⁺ NK/NK样T细胞、记忆B细胞或效应T细胞水平升高，而非MPR患者的CCR8⁺ Tregs水平较高。T细胞克隆扩增分析揭示了非MPR患者的异质性，以Tex相关细胞和CCR8⁺ Tregs的不同扩增为标志。前体衰竭T细胞(Texp细胞)与无复发生存期相关，确定了一个尽管缺乏MPR但复发风险降低的患者亚组。该研究剖析了对化学免疫疗法反应的时间异质性，为非小细胞肺癌管理提供了见解。

非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)，包括肺鳞癌(LUSC)和肺腺癌(LUAD)，是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌通常在晚期诊断，治愈的机会有限。根治性手术通常用于早期和可切除的非小细胞肺癌，旨在获得治愈结果。然而，30%-55%的患者由于手术中无法识别的微转移而经历疾病复发。

新辅助疗法(手术前)免疫治疗结合化疗可通过消除这些微转移来改善手术结果。III期CheckMate 816和KEYNOTE-671试验报告称，接受新辅助抗PD-1治疗和化疗的患者中约有20%实现了肿瘤完全消退，从而延长了无病期。尽管这是局部晚期非小细胞肺癌患者的最佳方法，但个体之间对新辅助免疫治疗的不同敏感性仍未得到充分了解。当务之急在于理解患者之间对新辅助免疫疗法反应的异质性。

机理模式图（图源自Cell）

过去十年的多项研究强调了肿瘤免疫微环境(TIME)在免疫治疗反应中的重要作用。单细胞RNA和T细胞受体(TCR)测序(scRNA/TCR-seq)提供了详细的免疫细胞亚群分析，有助于精确评估时间异质性。最近的scRNA-seq研究已经开始确定与PD-1阻断反应相关的时间特征。然而，此类研究通常限于30名以下的患者，限制了在患者群体水平上探索与反应相关的时间异质性。

为了解决这个问题，研究人员收集了234名接受新辅助免疫疗法联合化疗的非小细胞肺癌患者。通过使用scRNA/TCR-seq分析治疗后肿瘤样本，揭示了免疫细胞亚型丰度和T细胞扩增与病理反应率和无复发生存率(RFS)相关的特征。该研究为接受新辅助抗PD-1阻断治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者分层提供了见解。

参考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00291-0