多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，患者通常经历多次复发和难治性阶段。尽管近年来抗BCMA疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出临床益处，但这些疗法的持续有效性仍有限，且患者最终会面临复发。因此，开发新的治疗策略以扩大治疗选择范围显得尤为重要。GPRC5D是一种孤儿受体，高度表达于恶性浆细胞，但在正常浆细胞和正常人体组织中的表达较低。塔奎妥单抗是一种首创的、现成的、靶向GPRC5D和T细胞上的CD3受体的双特异性抗体，已被批准用于三重暴露的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。塔奎妥单抗通过重新定向T细胞来攻击表达GPRC5D的骨髓瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。在MonumenTAL-1研究的I期试验中，已经确定了两种推荐的皮下注射剂量：0.4 mg/kg每周一次和0.8 mg/kg每两周一次。这些剂量在II期试验中被进一步评估，以确定其在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效。

方法

MonumenTAL-1是一项多中心、开放标签的I-II期研究，旨在评估塔奎妥单抗在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效。I期试验包括剂量递增，初始剂量为0.5 μg/kg每两周静脉注射，随后探索更高剂量的每周或每两周给药方案，以及每月一次的皮下注射剂量。II期试验则在I期确定的推荐剂量下进行。研究的主要终点是独立评审委员会评估的整体响应率。次要终点包括响应持续时间、无进展生存期、总生存期、微小残留病、不良事件发生率、患者报告的结果和药代动力学。

研究结果

截至2023年10月11日，中位随访时间为25.6个月（IQR 8.5-25.9）在0.4 mg/kg每周一次组，19.4个月（9.2-20.7）在0.8 mg/kg每两周一次组。整体响应率分别为74%（106/143患者，95% CI 66-81）和69%（107/154患者，62-77）。在既往接受过T细胞重定向治疗（TCR）的患者中，整体响应率为67%（52/78患者，95% CI 55-77）。这些结果表明，塔奎妥单抗在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出较高的响应率。在既往接受过CAR-T治疗的患者中，整体响应率为72%（41/57患者，95% CI 59-83），而在既往接受过双特异性抗体治疗的患者中，整体响应率为58%（15/26患者，37-77）。这些数据表明，塔奎妥单抗在既往接受过其他T细胞重定向治疗的患者中也显示出一定的疗效。

安全性分析

塔奎妥单抗最常见的不良事件是细胞因子释放综合征和味觉变化。在0.4 mg/kg每周一次组和0.8 mg/kg每两周一次组中，细胞因子释放综合征的发生率分别为79%和75%。大多数细胞因子释放综合征事件为低级别，且主要发生在治疗早期。味觉变化在既往接受过TCR治疗的患者中最为常见，可能与塔奎妥单抗的靶点特性有关。血液学毒性是另一个常见的不良事件，特别是在前几个治疗周期中。31%的0.4 mg/kg每周一次组患者和21%的0.8 mg/kg每两周一次组患者出现3-4级中性粒细胞减少症。感染也是常见的不良事件，超过一半的患者出现了感染，但大多数为轻度至中度。COVID-19相关死亡在研究中较为少见，这与其他双特异性抗体的研究结果相比显示出一定的优势。

结论

塔奎妥单抗在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出深度和持久的疗效，特别是在既往接受过T细胞重定向治疗的患者中，显示出令人鼓舞的活性。塔奎妥单抗的响应率高，且具有良好的耐受性，支持其在多发性骨髓瘤治疗中的应用。尽管味觉变化和细胞因子释放综合征较为常见，但大多数为低级别，且可以通过适当的管理措施进行控制。

原始出处

Chari A, Touzeau C, Schinke C, et al. Safety and activity of talquetamab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MonumenTAL-1): a multicentre, open-label, phase 1-2 study. Lancet Haematol. 2025; 2(3): e124-e135. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00385-5.